环丁基甲酰胺的高立体选择性双芳基化反应

环丁基甲酰胺含有重要的含氮杂环结构，广泛存在于天然产物、药物分子及功能材料中。中药“椒蒿”中的活性成分、具有抗HIV活性的biyouyanagin等，均依赖环丁烷单元的独特空间构型发挥生物活性。然而，传统合成方法如光化学[2+2]环加成反应，虽能构建环丁烷骨架，但存在立体选择性差、官能团兼容性低等问题，难以精准合成多取代环丁烷甲酰胺衍生物。

环丁基甲酰胺

高立体选择性双芳基化反应

Parella等人[1]开发了一种辅助剂导向的钯催化双C−H活化策略，实现了环丁基甲酰胺的高立体选择性双芳基化，为复杂环丁烷衍生物的合成提供了高效路径。

辅助剂的筛选

筛选了多种含氮辅助剂，发现8-氨基喹啉、2-（甲硫基）苯胺和 N',N''- 二甲基乙烷 - 1,2 - 二胺衍生的环丁基甲酰胺表现出优异的反应活性。其中，8-氨基喹啉辅助的底物在钯催化体系中尤为突出，其喹啉环的刚性结构通过配位作用与钯中心结合，导向邻位亚甲基 C(sp³)−H键的活化，为双芳基化提供了结构基础。通过正交实验确定最佳反应条件为：以Pd(OAc)₂（5 mol%）为催化剂，AgOA（2.2 equiv）为氧化剂，甲苯为溶剂，在110℃下反应12−24h。极性非质子溶剂（如 1,2-二氯乙烷、甲苯）优于极性质子溶剂（如甲醇），其中甲苯因良好的溶解性和稳定的配位环境，使双芳基化产物的收率达到94%。当芳基碘用量为1 equiv时，反应倾向于双芳基化。

反应机理

该反应遵循钯催化的协同双C−H活化/芳基化路径，涉及以下关键步骤：底物的8-氨基喹啉辅助剂通过氮原子与Pd(OAc)₂配位，形成五元环钯中间体，活化环丁基甲酰胺的C(sp³)−H键，使其易于发生亲电取代。芳基碘与钯中间体发生氧化加成，生成芳基钯物种，随后通过协同金属化-去质子化机制，将芳基转移至环丁烷的C2位，形成单芳基化中间体。它的另一亚甲基C−H键在辅助剂引导下再次活化，与第二分子芳基碘反应，经氧化加成、还原消除，生成双芳基化产物，同时再生Pd(0)，完成催化循环。

底物普适性

除了环丁基甲酰胺作为底物，该反应对各类取代基表现出优异的兼容性，对甲氧基碘苯、对甲基碘苯参与反应时，产率高达99%和97%，甲氧基的供电效应加速了C−H键活化，且不影响立体选择性。对硝基碘苯、3-三氟甲基碘苯反应产率分别为74%和59%，吸电子基团虽略微降低反应活性，但辅助剂的配位作用仍确保了双芳基化的发生。1-碘萘、联苯碘代物参与反应，产率68%−82%，证明大位阻芳基的兼容性，稠环的引入未导致立体选择性下降。

参考文献

[1]Parella, R.; Gopalakrishnan, B.; Babu, S. A. Direct bis-arylation of cyclobutanecarboxamide via double C-H activation: an auxiliary-aided diastereoselective Pd-catalyzed access to trisubstituted cyclobutane scaffolds having three contiguous stereocenters and an all-cis stereochemistry. J. Org. Chem. 2013, 78(23), 11911-11934.