一种医药中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法

发布日期:2025/4/14 16:22:56

背景技术

目前胃肠动力障碍被认为是功能性消化不良的主要病因，因此促胃肠动力药是目前治疗FD的主要药物。常用的促胃肠动力药有多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受体激动剂莫沙必利、西沙必利和胃动素受体激动剂，以及乙酰胆酯酶（AChE）抑制剂阿考替胺等。其中阿考替胺是一种新型的、全球第一个获批的FD治疗药物 ,作为合成阿考替胺(Z-338)过程中所用到的关键中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成，合成该化合物的中间体溴代丙酮酸乙酯同时为药物β-受体阻断剂心得静的中间体。该化合物的合成对进一步降低阿考替胺的成本具有重要意义。寻求一种高产物收率的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法非要有必要。

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯

合成方法

步骤1、在装有恒压滴液漏斗和温度计的500ml三口瓶中依次加入40g丙酮酸乙酯、190g二氯甲烷、浓硫酸，搅拌溶液；

步骤2、水浴加热至40℃，搅拌下滴入57.9g溴素，控制加入速度，待前一滴反应完全即完全褪色后，再加入下一滴，控制反应温度在40℃左右；

步骤3、滴加完后，保温反应30min，减压蒸馏，收集100-120℃的馏分，得溴代丙酮酸乙酯；

步骤4、在装有回流冷凝管的250ml三口烧瓶中加入90.5g溴代丙酮酸乙酯、46.7g硫脲、500g乙醇和2.0g Cu2O@HKUST-1纳米催化剂加热至回流，保温反应3h，反应完毕冷却至室温，减压浓缩至干，得粗品；

步骤5、将残留的固体溶解在900 ml冰水中，用K2CO3调pH=8，过滤收集生成的固体，纯水洗涤3次，得医药中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。

所述的Cu2O@HKUST-1纳米催化剂制备方法如下：步骤1、将Cu2O溶于40ml苯甲醇中，超声分散，配成溶液A；将1,3,5-H3BTC溶于乙醇中，超声分散，配成溶液B；步骤2、将B液置于80℃的油浴锅中，恒温搅拌5分钟，再将1,3,5-H3BTC的乙醇溶液倒入氧化亚铜的苯甲醇溶液中搅拌反应2.5小时，得到墨绿色溶液；步骤3、将上述墨绿色溶液离心，用两倍的无水乙醇洗涤3次，放置于50℃烘箱烘干，干燥后得到上述用于制备2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的墨绿色固体粉末状Cu2O@HKUST-1纳米催化剂。