盐酸贝尼地平中间体——1-苄基-3-哌啶醇

简述

1-苄基-3-哌啶醇（1-Benzyl-3-piperidinol）的分子式为C₁₂H₁₇NO，分子量为191.27，常温常压下稳定，性状为无色液体。关于该物质的合成，可以R-杏仁醇腈酶粗品和聚乙烯亚胺为原料，二者经混合沉淀，然后加入氧化葡聚糖固定反应；洗涤干燥后得到氰基转移催化剂；在催化剂作用下进行氰基转移反应，得到(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈；再与苄基卤化物反应，减压蒸馏，色谱纯化，最终得到目标化合物1-苄基-3-哌啶醇[1]。

应用

盐酸贝尼地平化学名为3-[(3rs)-1-苄基哌啶-3-基]5-甲基(4rs)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单盐酸盐。盐酸贝尼地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，其具有平稳降压、疗效持久及安全性和依从性良好等优点，适应症为原发性高血压和心绞痛。该路线先合成二氢吡啶主环，经氯化亚砜酰氯化后，再与1-苄基-3-哌啶醇缩合得到盐酸贝尼地平[2]。本篇所介绍化合物1-苄基-3-哌啶醇是合成盐酸贝尼地平的重要中间体。具体地，以3-羟基吡啶和卤化苄在溶剂回流的条件下发生亲核取代反应，生成1-苄基-3-羟基吡啶嗡卤化物；以醇为溶剂将其还原成1-苄基-3-哌啶醇；然后1-苄基-3-哌啶醇与乙酰乙酸乙酯以甲苯为溶剂，在有催化剂或无催化剂的存在下，回流发生酯交换反应生成乙酰乙酸(1-苄基-3-哌啶基)酯，且在醇剩下少于30%的情况下，常压蒸馏，直至醇反应完全得到盐酸贝尼地平。上述合成方法简单，三步总收率可达到80%以上，且所用物料都是工业化产品，价廉，易得，质量容易控制[3]。

分离测定

文献公开了一种1‑苄基‑3‑哌啶醇中杂质和残留溶剂的分离测定方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，体积比为94‑90:6‑10的磷酸盐溶液‑乙腈(pH为6.5～7.5)为流动相A，体积比为30‑50:70‑50的磷酸盐溶液‑乙腈(pH为6.5～7.5)为流动相B，通过梯度洗脱将1‑苄基‑3‑哌啶醇中杂质和残留溶剂进行分离，随后对分离后的溶液进行检测，得到色谱图，基于色谱图实现各个杂质以及残留溶剂的含量测定。本发明通过对各个杂质及残留溶剂的检测，能评价1‑苄基‑3‑哌啶醇的质量，对使用1‑苄基‑3‑哌啶醇制备得到合格盐酸贝尼地平有重要的控制作用[4]。

参考文献

[1]王熙红,滕世涛,薛春啟,等.一种1-苄基-3-哌啶醇的改进合成方法.CN202110596791.9.

[2]万军,段殚,张希金,刘冬,姚益,张国成,一种盐酸贝尼地平的制备方法与流程.

[3]迟方飞,应子祥,刘文娟,等.一种盐酸贝尼地平中间体的合成方法:CN201410747523.2[P].CN201410747523.2.

[4]陈雯,穆建飞,周书荣,等.1-苄基-3-哌啶醇中杂质和残留溶剂的分离测定方法:202311785914[P].