微水相中S-2-苯基丙酸的制备

发布日期:2025/4/14 14:42:47

背景及概述

2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生、酮基布洛芬等，具有优良的解热、消炎和镇痛作用。这类抗炎药的S构型一般比R构型活性强，副作用小。为提高2-芳基丙酸类药物的活性，降低其毒副作用、减轻人体代谢负担、提高资源利用率，S-2-芳基丙酸手性制备已成为国内外研究热点。近20年来，不对称合成2-芳基丙酸类消炎药取得了重大进展，特别是通过外消旋体的拆分，包括利用生物酶催化拆分工艺，极具有工业应用价值。

图1 S-2-苯基丙酸性状图.png

图1 S-2-苯基丙酸性状图

2-苯基丙酸是重要的2-芳基丙酸类物质，目前制备主要以化学拆分为主，而生物酶拆分制备S-2-苯基丙酸国内外报道较少。本工作利用微水有机相青霉素酰化酶(PGA)拆分制备S-2-苯基丙酸，优化其工艺条件，为实际生产S-2-苯基丙酸提供可控性依据[1]。

制备方法

2-苯基丙酸酯化制备2-苯基丙酸异丙酯

分别取2-苯基丙酸和异丙醇(酸/醇摩尔比为1:3)100mL，加入250mL反应瓶中，冰盐浴、搅拌。反应中缓慢滴加150mL氯化亚砜，反应24h得2-苯基丙酸异丙酯。用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取2-苯基丙酸异丙酯，浓缩，无水硫酸钠干燥过滤，称重，计算收率(收率=产品质量/理论产品质量×100%)。

S-2-苯基丙酸制备

将适量2-苯基丙酸异丙酯溶于不同溶液中，加入适量酶，在一定pH、温度和底物浓度下，MTBE萃取滤液中2-苯基丙酸异丙酯。室温(约25℃)滤出反应体系中酶，滴加盐酸溶液(3mol/L)于残余滤液，调至pH2，浓缩得半透明油状物，得S-2-苯基丙酸。无水硫酸钠干燥、过滤称重，计算收率，检测ee值。

结论

将PGA酶在微水有机相条件下用于2-苯基丙酸异丙酯的拆分，制得了光学纯度较高的S-2-苯基丙酸。通过异丙醇与2-苯基丙酸进行酯化，得到2-苯基丙酸异丙酯，收率为93.8%。再用PGA催化拆分2-苯基丙酸异丙酯制备S-2-苯基丙酸，其最优反应条件为：95%的THF水溶液反应体系中，1.5mg/mL的PGA在pH7及30℃的条件下催化0.3g/mL的2-苯基丙酸异丙酯，其S-2-苯基丙酸收率和ee值分别为94.5%和97.0%。