L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成应用

介绍

L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物英文简称为（+）-DPTTA，它的化学式为C20H20O9。外观为白色固体粉末。

图一 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物

合成应用

将α-[4-（1,1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯基甲基）-1-哌啶丁醇（特非那定）（10.0 g，21.2 mmol）和L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物（8.60 g，21.3 mmol）加热至约55°C溶解在90 ml丙酮中。将所得溶液在室温（150至30°C）下冷却一天，然后在冰箱中再冷却一天。通过过滤收集所得晶体，得到沉淀的非对映异构盐，其包含（+）-特非那定和（+）-DPTTA（98%化学收率，90%非对映体过量（%de））。将盐从每克盐约8ml丙酮中重结晶两次，并在80°C下真空干燥一天，得到纯化特非那定的非对映异构体盐（7.54g，83%化学收率，约100%de）。熔点约125-134°C（热阶段）红外光谱（KBr）：2800-2200、1720、1610、1265、1105 cm-1。[α] D24+20°（c=10，CHCl3）C52H59NO10的分析计算。（0.5）H2O:c:72.03；H： 6.97；N： 1.62；发现：C:72.11；H： 6.99；N： 1.60[1]。

图二 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成应用

将二对甲苯酰基-L-酒石酸一水合物（1.04 kg，2.69 mol）加入[1-烯丙基-4-氨基-4-（5-溴-2-氟苯基）吡咯烷-3-基甲醇（1264 g，3.85 mmol）的乙醇（21 L）溶液中。将混合物加热至65-75°C并搅拌3小时。将混合物冷却至5-10°C，加入晶种[（3S，4R）-1-烯丙基-3-（5-溴2-氟苯基）-4-（羟甲基）吡咯烷-3-yl铵；（2S，3S）-4-羟基-2,3-b为[（4-甲基苯甲酰基）氧基-4-氧代丁酸酯（1.0 g），将混合物搅拌3小时。过滤固体，用冷乙醇（1.4 L）洗涤滤饼。干燥滤饼，得到白色固体的化合物[(3S，4R)-1-烯丙基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-（羟甲基）吡咯烷-3-基]铵(2S，3S)-4-羟基-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]-4-氧代丁酸酯。第二种洗脱异构体的Chiralanalysis：柱：IC Chiralpak，4.6 mm*250 mm*5 jim；洗脱剂：90%己烷（0.3%二乙胺）：10%乙醇（0.3%二胺）；在紫外270 nm下流速为1.0 mL/min，证实了对映体富集的（99%cc）对映体，R=7.4分钟，（1050 g，38%）[2]。

图三 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成应用2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: AVENTISUB II - US2003/78429, 2003, A1.

[2]Current Patent Assignee: ELI LILLY - WO2016/122968, 2016, A1.Location in patent: Page/Page column 15;16.