恩格列净（R）-异构体的合成

介绍

恩格列净（R）-异构体的化学式为C23H27ClO7，外观为白色固体粉末。中文全称为（2S，3R，4R，5S，6R）-2-（4-氯-3-（4-（（R）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）-6-（羟甲基）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

图一 恩格列净（R）-异构体

合成

将（2R，3R，4R，5S，6S）-2-（乙酰氧基甲基）-6-（4-氯-3-（4-（（（S）-四氢呋喃-3-基）氧基）苄基）苯基）四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯（6.2g，10mmol）和甲醇（50mL）加入三颈烧瓶中，全部溶解后，加入1mol/L甲醇/甲醇钠溶液（20mL），在室温下反应10分钟。用阳离子交换树脂（H+型）将反应溶液的pH值调节至7，浓缩反应溶液，用甲苯和乙醇的混合溶剂重结晶，得到最终产物恩格列净（R）-异构体（4.5g，99%），纯度为99.69%[1]。

图二 恩格列净（R）-异构体的合成

在氮气保护下，将29.5g中间体、1.5g雷尼镍和300ml乙醇加入1L高压釜中，用氮气置换3次，通入氢气，搅拌并保持压力在0.80.9Mpa，在7580下反应20小时，冷却至30以下，滤出雷尼镍，还原至干，加入50ml乙酸异丙酯重结晶，还原至-50，结晶1小时，抽滤，干燥，得到15.4g产物恩格列净（R）-异构体。收率93.7%，纯度99.4%[2]。

图三 恩格列净（R）-异构体的合成2

将2.85g（R）-3-（4-甲基苯基磺酰氧基）-四氢呋喃加热至3.00g 1-氯-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-（4-羟基-苄基）-苯和4.36g碳酸铯在38ml二甲基甲酰胺混合物中的溶液中。将混合物在75°C下搅拌5小时，然后进一步加入4.40g碳酸铯和2.87g（R）-3-（4-甲基苯磺酰氧基）-四氢呋喃。在75°C下搅拌16小时后冷却至室温，再加入生理盐水。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥。通过柱纯化残渣（二氯甲烷/甲醇1:0→5:1）。恩格列净（R）-异构体的产量2.1g，收率57%[3]。

图四 恩格列净（R）-异构体的合成3

参考文献

[1]Current Patent Assignee: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY - CN113149973, 2021, A.Location in patent: Paragraph 0029-0033.

[2]Current Patent Assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL - CN113563318, 2021, A.Location in patent: Paragraph 0039; 0041-0042; 0044.

[3]Current Patent Assignee: HANGZHOU PUSHAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY UNCLEAR - CN105384730, 2016, A.Location in patent: Paragraph 0075; 0076.