磺胺氯吡嗪钠的药理及应用

背景及概述^[1,3]

磺胺氯吡嗪钠，化学名称：4-胺基-N-（6-氯-2-吡嗪基）苯磺酰胺钠一水物。白色或淡黄色粉末。本品可争夺二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，从而抑制细菌和球虫的生长繁殖。本品对家禽球虫的作用特点与磺胺喹沙啉相似，但具更强的抗菌作用，甚至可治疗禽霍乱及鸡伤寒，因此最适合球虫病爆发时治疗用。

现行磺胺氯吡嗪钠的制备方法，把原料2，6-二氯吡嗪和一分子磺胺缩合得缩合物2一对氨基苯磺酰胺基-6-氯吡嗪，缩合物经分离提纯后，和氢氧化钠溶液成盐反应得目标产物。以往报道的制备方法，缩合反应是干法进行，把过量的固体磺胺，2，6-二氯吡嗪和无水碳酸钾投入反应锅，把温度升到123℃慢慢融化后反应，反应一旦进行，温度可以迅速上升到152℃，并继续反应。但这种干法反应转化率低，副产物多，过量的没有反应的磺胺要先行过滤除去，然后再调节母液的pH值，析出目标产物磺胺氯吡嗪。由于反应温度过高使得副反应增加，一分子2，6-二氯吡嗪可以和两分子磺胺缩合，生成2，6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪，这种副产物的存在影响了最后成品的质量。磺胺氯吡嗪钠传统的精制方法是“酸、碱法”精制，即在碱性水溶液中让磺胺氯吡嗪钠加热溶解，加活性炭脱色，过滤活性炭，滤液调成酸性，析出并分离出磺胺氯吡嗪，然后再让磺胺氯吡嗪在碱溶液中形成钠盐，冷冻结晶。这样酸碱来回倒腾，产生大量含盐废水，不利于废水的生化处理。另外，‘酸、碱精制法’产品纯度低。产品主要杂质经HPLC-MS联机检测证实为2，6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐。该杂质为缩合反应副产物，含量达到0.6%左右，通常的‘酸、碱法’精制不易去除，不能满足最新版欧洲药典关于药用物质单个杂质小于0.2%，总杂质小于0.5%的要求。由于磺胺氯吡嗪钠和2，6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐物理性质类似，用单一溶剂精制效果不好，经筛选后选用二元混合溶剂精制，利用物料在不同溶剂，不同温度下的溶解度特性进行分离纯化。

药理及应用^[2]

内服后在消化道迅速吸收，3～4h血药浓度达峰值，并迅速经肾脏排泄。多在球虫暴发时短期应用。其抗球虫活性峰期是球虫第二代裂殖体，即是感染后第4天。对代裂殖体也有一定作用。对家禽球虫的作用特点与磺胺喹啉相似，且对巴氏杆菌、沙门菌具更强抗菌作用，不影响机体对球虫产生免疫力，对有性周期阶段球虫无效。

主要用于治疗禽、兔球虫病，最适合于球虫病暴发时治疗用。

合理配伍^[2]

1）与抗菌增效剂如DVD、TMP联用增强抗菌、抗球虫作用且不易产生耐药性。

2）与乙氧酰胺苯甲酯联用可增强抗球虫疗效。

3）与氨丙啉联用可扩大抗虫谱及增强抗球虫效应，可用于盲肠和小肠同时感染。

配伍禁忌^[2]

1）禁止与酸性药物同时作饮水使用，以免发生沉淀。

2）与盐霉素联用可引起中毒。

3）与尼卡巴嗪有配伍禁忌，不宜联用。

配伍应用举例^[2]

与衣索巴、氨丙啉或TMP、甲硝唑配伍，用于防治禽球虫病。

应用注意^[2]

1）长期使用磺胺药的禽、兔，易对本品产生耐药性。

2）能降低鸡产蛋率，故产蛋鸡及16周龄以上鸡群禁用。

3）不得作饲料添加剂长期使用。

4）可溶性粉休药期：火鸡4d，肉鸡1d，产蛋期禁用。

5）磺胺氯吡嗪的毒性虽较磺胺喹啉低，但长期应用仍会出现磺胺药中毒症状，因此，肉鸡只能按推荐浓度连用3d，最多不超过5d。

用法用量^[2]

1）混饲：每1000kg饲料，家兔600g，连用5～10d；肉鸡600g，连用3d。

2）混饮：每升水，肉鸡0.3g，连用3d。

3）内服：每千克体重，羊1.2mL(10%的水溶液)，连用3～5d；兔10mg，连用5～10d。

制备^[1]

一种方便操作、转化率高、副产物少，产品纯度高的磺胺氯吡嗪钠实用制备方法。

1）制备磺胺氯吡嗪：在三口瓶中加入25克（0.145摩尔）磺胺和21.6克（0.145摩尔）2，3-二氯吡嗪，用60ml甲苯溶解。加入22.4克碳酸钾（0.16摩尔）和2克四丁基溴化铵（0.006摩尔）加热至110~115℃，于110~115℃保温回流反应10个小时，同时分出水分。反应结束，减压回收甲苯，至反应温度达到115℃，回收甲苯结束，反应液降温到78~82℃，加入饮用水40克，用盐酸调节pH值4.5~5.0，降温至25℃，过滤并水洗，得磺胺氯吡嗪35.5克，收率86%。

2）制备磺胺氯吡嗪钠：在三口瓶中加入30克（0.145摩尔）磺胺氯吡嗪和120克纯化水，升温至60℃，加入40%的氢氧化钠溶液16克，，升温到70℃，加入0.5克活性炭，在75℃保温脱色30分钟，过滤活性炭，滤液降温至0℃，过滤产物得磺胺氯吡嗪钠一水物粗品31.5克，收率92%

3）精制磺胺氯吡嗪钠：将50克磺胺氯吡嗪钠粗品用135毫升甲醇-二氯甲烷溶剂（2：1w/w）加热溶解，加入2克活性碳，加热至回流，脱色1小时。趁热过滤，滤液冷却到5℃以下，过滤得磺胺氯吡嗪钠精品45克，收率90%。经HPLC检测，纯度大于99.5%。

反应式如下：

主要参考资料

[1] CN201210075197.6磺胺氯吡嗪钠的一种制备方法

[2] 兽药合理配伍使用

[3] CN201410094611.7 一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法