5-氯烟酸的合成应用

介绍

5-氯烟酸的分子式为C₆H₄ClNO₂，外观为白色至浅黄色固体。分子结构含有羧基，可以和羟基发生酯化反应，也可以和氨基发生氨基酸化反应。

图一 5-氯烟酸

合成应用

向搅拌的5-氯烟酸（LV，5 g；31.8 mmol）的甲醇（40 ml）溶液中加入硫酸（4 ml）。将反应混合物在75°C下加热12小时。将反应混合物冷却，减压浓缩并用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠、盐水洗涤，用Na2504干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体5-氯烟酸甲酯（LVI；4.4g，80%收率）[1]。

图二 5-氯烟酸的合成应用

向[4-（5-氨基-6-甲氧基-吲唑-2-基）环己基]甲醇（200 mg，726µmol，中间体ATE）在DMF（6 mL）中的溶液中加入CMPI（167 mg，653µmol）、5-氯吡啶-3-羧酸（103 mg，6530µmol，CAS 22620-27-5）和DIEA（375 mg，2.91 mmol）的DMF（6mL）溶液。然后将反应混合物在25°C下搅拌1小时。完成后，在减压下浓缩混合物，得到残渣。残余物通过制备HPLC（0.1%FA条件）纯化，得到化合物5-氯-N-[2-[4-（羟甲基）环己基]-6-甲氧基吲哚唑-5-基]吡啶-3-甲酰胺（220mg，73%收率），为灰白色固体[2]。

图三 5-氯烟酸的合成应用2

向在0°C下冷却的草酰氯（2.0 M的CH2Cl2溶液，30.0 mL，60.0 mmol）的无水CH2Cl2（20.0 mL）溶液中滴加无水DMF（3.0 mL，38 mmol），得到白色沉淀。移除冰浴，让白色悬浮液温热至室温。将白色沉淀物过滤并收集在烧结玻璃漏斗上。在-55°C下，向上述白色沉淀物（0.487 g，3.81 mmol）在无水乙腈（5.86 mL）和无水THF（11.91 mL）中的悬浮液中加入吡啶（0.043 mL，0.53 mmol）和5-氯烟酸（0.200 g，1.27 mmol）。在接下来的3小时内将白色悬浮液加热至室温，然后冷却至-78°C。在保持内部温度低于-70°C的同时，加入CuI（0.010 g），然后逐滴加入LiAlH（t-BuO）3（1.0 M THF溶液，0.646 g，2.54 mmol）。将内部温度保持在-70°C以下0.5小时，然后用2.0 N HCl（3 mL）淬灭反应。将悬浮液加热至室温，用乙酸乙酯（150mL）稀释，用Na2SO4干燥，通过烧结玻璃过滤并浓缩至棕色残留物。残余物通过柱色谱法纯化（用EtOAC:己烷，1:4洗脱），得到0.0484g（27%）白色固体状化合物5-氯烟醛[3]。

图四 5-氯烟酸的合成应用3

参考文献

[1]BAKTHAVATCHALAM ,Rajagopal,SURESH , et al.BENZENE SULFONAMIDES AS CCR9 INHIBITORS[P].EP2014078945,2015-07-02.

[2]ZHENG ,Xiaozhang,ZHU , et al.IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF[P].WO2021US62640,2022-06-16.

[3]Cai X S ,Jiang S ,Kemnitzer E W , et al.Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof[P].US20040514427,2006-05-18.