依托咪酯EP杂质A的合成与应用

介绍

依托咪酯EP杂质A又被称为（R）-1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-羧酸，化学式为C12H12N2O2。外观为白色固体粉末。

图一 依托咪酯EP杂质A

合成

（R） 1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和HCl（（R）-依托咪酯，HCl）在甲醇和10%氢氧化钠水溶液中的溶液回流30毫米。冷却后，用12 M HCl中和溶液。通过旋转蒸发干燥混合物，将残余物悬浮在1:4 v/v的甲醇-二氯甲烷中，过滤除去氯化钠。依托咪酯EP杂质A是通过在硅胶柱上色谱法获得的，硅胶柱用甲醇-二氯甲烷1:4 v/v平衡[1]。

图二 依托咪酯EP杂质A的合成

在室温下，将LiOH（980mg，41.0mmol）加入到依托咪酯（5.00g，20.5mmol）在MeOH/THF/H2O（60mL，1/1/1）中的混合物中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应物，将残余物倒入水（50mL）中，然后用1N HCl将pH调节至4-5。用CH2Cl2（315ml）萃取溶液。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体化合物依托咪酯EP杂质A（4.10g，收率93%）[2]。

图三 依托咪酯EP杂质A的合成2

向氢氧化钠（2.64 g）的水（37 ml）溶液中加入1-[（li）-l-苯乙基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯（2.16 g）。在100°C下回流1小时后，用水（47 ml）和乙酸（24 ml）稀释溶液。然后用CH2Cl2和乙醚萃取溶液，用MgSO4干燥，然后浓缩至小体积，得到产物依托咪酯EP杂质A（1.74g，86%）。进行1H-和13C-NMR和LC-MS分析[3]。

图四 依托咪酯EP杂质A的合成3

应用

将4-苯基-1-哌嗪（1.1当量）和DIEA（2当量）加入到依托咪酯EP杂质A（1当量）和取代苯胺（1当量）。将溶液加热至70°C 6小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰水中，过滤所得固体。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到目标产物（R）-（1-（1-苯乙基）-1H-咪唑-5-基）（4-苯基哌嗪-1-基）甲酮[4]。

图四 依托咪酯EP杂质A的应用

参考文献

[1]RAINES ,Douglas,E., et al.ANESTHETIC COMPOUNDS AND RELATED METHODS OF USE[P].WO2013US21245,2013-07-18.

[2]MA H ,WANG C ,XIE Z .SUBSTITUTED IMIDAZOLECARBOXYLATE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF[P].US201916966380,2020-11-26.

[3]LANGSTROM ,BENGT,KARIMI , et al.SYNTHESIS AND EVALUATION OF 18F-LABELLED ALKYL-1-[(R)-1-PHENYLETHYL]-1H-IMIDAZOLE-5-CARBOXYLATE AS A TRACER FOR THE QUANTIFICATION OF ?-11-HYDROXYLASE ENZYME IN THE ADRENAL GLANDS[P].IB2007001528,2008-02-21.

[4] A S Z , A X L , A L W ,et al.Design, synthesis and evaluation of 1-benzyl-1H-imidazole-5-carboxamide derivatives as potent TGR5 agonists[J].Bioorganic & medicinal chemistry, 32:115972[2024-12-28].DOI:10.1016/j.bmc.2020.115972.