四乙基亚甲基二磷酸脂的合成应用

介绍

四乙基亚甲基二磷酸脂（Tetraethyl methylenediphosphonate）是一种有机化合物，分子式为C9H22O6P2，外观为黄色透明液体。它具有磷酸脂基团，能够作为有机合成的中间体或原料。

图一 四乙基亚甲基二磷酸脂

合成

在0°C下，向带有磁力搅拌棒的火焰干燥的50 mL圆底烧瓶中装入TiCl4（15 mmol）和3.9 mL CCl4。向烧瓶中滴加30mL无水THF，形成亮黄色沉淀。随后加入苯甲醛（5mmol）和四乙基亚甲基二磷酸脂（5mmol的）。然后在1小时内将2.3 mL 4-甲基吗啉（21 mmol）在5.0 mL无水THF中的溶液滴加到搅拌混合物中。将反应物温热至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。真空浓缩，然后用环己烷/EtOAc柱色谱法提供相应的亚烷基双磷酸盐1,1-双（二乙基膦）-2-苯乙烯[1]。

图二 四乙基亚甲基二磷酸脂的合成应用

将低聚甲醛（1当量）和二乙胺（1当量）混合，然后加入1当量的四乙基亚甲基二磷酸脂，将所得混合物回流18小时。将所得样品真空浓缩，溶于甲醇，然后再次从甲醇真空浓缩，然后再从甲苯真空浓缩。将残余物溶解在甲苯中，用催化量的pTSA（对甲苯硫酸）处理，并通过Dean-Stark阱回流18小时。然后将所得残余物真空浓缩，溶解在氯仿中，用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残渣为黄色油状物1,1-双（二乙基膦酰基）乙烯，无需进一步纯化即可直接使用。收率：90%[2]。

图三 四乙基亚甲基二磷酸脂的合成应用2

在氩气流下，在0°C下向悬浮在6.3 mL THF中的氢化钠（约60%）（305 mg，7.63 mmol）溶液中滴加四乙基亚甲基二磷酸脂（2.00 g，6.94 mmol）。在0°C下搅拌所得混合物1.5小时后，向其中滴加溶于2 mL THF的苄基溴（1.31 g，7.64 mmol）。将所得混合物温热至室温后，搅拌过夜。通过硅胶TLC确认原料残留后，向反应溶液中滴加溴化苄（0.59g，3.47mL），将所得混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液（15mL）以淬灭反应。该溶液用二氯甲烷（3×20mL）萃取，有机相用饱和盐水（2×20ml）洗涤。干燥有机相，减压蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法（CH2Cl2:MeOH=98:2）纯化，得到化合物四乙基（2-苯乙基）双膦酸盐（1.87g，71%）[3]。

图四 四乙基亚甲基二磷酸脂的合成应用3

参考文献

[1]Andrea C ,Laura S ,Fabrizio F , et al.Challenging synthesis of bisphosphonate derivatives with reduced steric hindrance[J].Tetrahedron Letters,2021,70.

[2]GEBBIA ,Nicola,SIMONI , et al.GEMINAL BISPHOSPHONATES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THE FIELD OF ONCOLOGY[P].IB2008002904,2009-05-07.

[3]EKIMOTO ,Hisao.METAL COMPLEX COMPOUND, CANCER THERAPEUTIC COMPOSITION COMPRISING THE METAL COMPLEX COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT, AND INTERMEDIATE FOR PRODUCTION OF THE METAL COMPLEX COMPOUND[P].EP08790864,2010-04-21.