异丁酰肼的制备方法是什么

背景及概述^[1]

异丁酰肼可用作医药合成中间体。目前报道的异丁酰肼的合成方法，主要是通过异丁酸或异丁酸的酯与水合肼反应得到，但目前的合成方法主要存在以下问题：

(1)采用异丁酸直接与水合肼缩合反应，虽然收率较高，但该反应需使用催化剂，常用的催化剂例如可以为钛酸四异丙酯、二氧化钛和三氧化二铝中的一种或多种。而使用催化剂的缺点是分离催化剂较困难，对设备要求较苛刻，操作不方便。同时，直接缩合反应中，由于加入催化剂，反应活性较高，杂质M172不容易控制，进而影响异丁酰肼的收率和含量。此外，使用直接缩合法制备异丁酰肼，需使用纯度为100％的水合肼，原料不易得，且在放大生产时具有一定安全风险。

(2)采用异丁酸的酯作原料与水合肼反应，综合效益低。现有技术中通常采用异丁酸甲酯为原料，这是由于采用异丁酸的其它酯进行肼解反应时速率慢，转化率低。而异丁酸甲酯是由异丁酸与甲醇反应得到的，对于用该方法得到的异丁酸甲酯，若直接采用精馏(精馏温度为64℃)分离反应产物中的甲醇与异丁酸甲酯以得到高纯度(大于80重量％)的异丁酸甲酯已被证明不可行，主要原因是由于异丁酸甲酯与甲醇共沸，共沸物组成中甲醇占比约75％；若采用水洗后处理，会导致异丁酸甲酯收率降低，成本提高。所以，开发一种收率高、条件相对温和以及后处理简单的异丁酰肼的制备方法是非常必要的。

应用^[2-3]

异丁酰肼可用作医药合成中间体。其应用举例如下：

1)制备3-异丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮，包括：步骤1，在正丁醇溶剂中，在反应温度为50～150℃下，将异丁酸和水合肼进行反应，生成异丁酰肼；步骤2，在反应温度为0～60℃下，将步骤1中合成的异丁酰肼反应液和光气或固光以及作为溶剂的正丁醇进行反应，生成2-异丁基肼基甲酸丁酯；步骤3，在碱溶液中，在反应温度为80～120℃下，将步骤2中合成的2-异丁基肼基甲酸丁酯和水合肼进行反应，生成3-异丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮和正丁醇。本发明反应全程使用单一正丁醇作为溶剂，中间过程不分离，具有反应体系简单，反应速度快，“三废”量少；正丁醇可反复套用；并且合成方法收率高达85％的优点。

2)制备一类新的吲哚衍生物。以吲哚-3-甲醛的衍生物、异丁酰肼为原料，把具有抗癌活性的基团如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通过化学反应全部或部分引入到吲哚的适当位置，得到一系列含有多官能团的吲哚类化合物。该工艺操作简便、反应条件温和、产率高，且该类化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗肿瘤，在药学领域内具有广泛的应用前景。

制备^[1]

异丁酰肼的制备方法包括以下步骤：

(a)异丁酸甲酯的制备

步骤(1-1)：在反应瓶中依次加入39.8g(1.23mol)甲醇、11.2g(0.112mol)浓硫酸和100g(1.12mol)异丁酸并搅拌均匀，温度升至80℃，保持回流状态反应6小时。取样进行色谱分析，至异丁酸气相归一面积小于10％时停止反应。然后将反应得到的混合物在80-110℃的温度下进行常压蒸馏，无明显馏分馏出时即可停止蒸馏，得到含有异丁酸甲酯的馏出液和残留液B1-1。将所述馏出液中的水相分离掉，得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-1。

步骤(1-2)：向残留液B1-1中加入47.1g(1.46mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-2和残留液B1-2。

步骤(1-3)：向残留液B1-2中加入54.4g(1.68mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-3和残留液B1-3。

步骤(1-4)：向残留液B1-3中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-4和残留液B1-4。

步骤(1-5)：向残留液B1-4中加入57g(1.76mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-5和残留液B1-5。

步骤(1-6)：向残留液B1-5中加入62.3g(1.93mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-6和残留液B1-6。

步骤(1-7)：向残留液B1-6中加入53g(1.64mol)甲醇和100g(1.12mol)异丁酸，按照步骤(1-1)中的条件进行酯化反应以及产物的后续分离。得到含有异丁酸甲酯的有机相A1-7和残留液B1-7。异丁酸甲酯的总收率为98.1％。

(b)异丁酰肼的制备

将制备得到的含有异丁酸甲酯的有机相A1-1至A1-7合并，得到含有异丁酸甲酯的有机相A1。向反应瓶中加入71g(1.14mol)水合肼，升温至80℃，滴加115g(0.95mol)上述含有异丁酸甲酯的有机相A1，滴加完毕后，在80-85℃下回流反应24小时，取样分析至异丁酸甲酯含量低于2重量％时停止反应。反应结束后，往肼解反应得到的混合物中加入200g甲苯，在70-110℃的条件下回流分水除去水和甲醇，待釜温升至106-110℃，至无水分出时，降温至10℃，抽滤，得到异丁酰肼湿品，减压干燥后得异丁酰肼95.0g(0.90mol，97重量％)，异丁酰肼的总收率为93.1％。

主要参考资料

[1] CN201610674997.8一种异丁酰肼的制备方法

[2] CN201210122702.8吲哚-3-甲醛异丁酰腙类衍生物及其制备方法

[3] CN201810875887.7一种制备3-异丙基-4-氨基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法