双氯芬酸锌中间体2,6-二氯-N-苯基苯胺的合成

发布日期:2024/12/11 8:53:17

背景技术

双氯芬酸是一种强效非甾体类抗炎药，多年来，我国非甾体抗炎药物在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位，其销售额远远高于其他类药物，双氯芬酸在解热镇痛感冒用药中的用量非常大，已广泛应用于各种急性疼痛的治疗，如急性外伤性疼痛、手术后疼痛、耳鼻喉及口腔科疼痛、妇产科疼痛等，其疗效和安全性得到医学界认可。综合国内、外文献报道，2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物II)是合成双氯芬酸锌的关键中间体，文献报道合成2,6-二氯-N-苯基苯胺归纳起来主要有三种合成路线，即：溴苯路线、环己酮路线和2,6-二氯苯酚路线。

2,6-二氯-N-苯基苯胺

溴苯路线中均采用铜粉或铜离子为催化剂，由于铜的存在，导致氯-溴卤原子发生某种程度的互换，从而使2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物III)被溴代物杂质污染，因为溴代物几乎不可能除去，所以如果用它制备医药产品将是非常有害的。而且该路线采用的原料价格较贵，反应收率较低，生产成本较高,三废处理又困难。环已酮路线中以环已酮为起始原料，虽然可以制得纯度较高的2,6-二氯-N-苯基苯胺，但是工艺复杂，污染严重，三废处理困难。

制备方法

1)2-(2,6-二氯苯氧) -N-苯乙酰胺)的制备

将苯胺(100g,1.07mol)、苯(626.5g,8.02mol)置干燥四口瓶中，于20℃搅拌下，将氯乙酰氯(122g,1.08mol)滴入反应液中，回流反应3小时，再向反应液中补苯(127g,1.63mol)，搅拌下依次加入催化剂(PEG-400)19g，2,6-二氯苯酚(175g,1.07mol)，碳酸钠(78g,0.74mol)，慢升温至80℃左右保温反应24小时得醚化反应液，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得淡黄色固体289.1g 2-(2,6-二氯苯氧)-N-苯乙酰胺，收率91%。

2)2,6-二氯-N-苯基苯胺(化合物III)的制备

将化合物II(272g,0.92mol)，甲苯(800g,8.7mol)置干燥四口瓶中，加热至90℃，在搅拌情况下分三次加入氢氧化钠，每次加入14.8g(0.37mol)。然后回流反应3小时，再降温至80℃以下，向反应瓶中加入184mL蒸馏水，升温至90℃保温搅拌1小时，将反应液移入分液漏斗，分去下层碱水。再向反应液中加入46mL水和28mL盐酸，分去酸水，将反应液移入蒸馏瓶中，减压蒸馏，蒸除甲苯得淡黄色固体203.4g 2,6-二氯-N-苯基苯胺，收率93%，Mp:50~52℃。