亚甲基二磷酸的应用与合成

介绍

亚甲基二磷酸的分子式为CH6O6P2，外观为蓝色结晶粉末。

图一 亚甲基二磷酸

应用

亚甲基二磷酸是抗恶性肿瘤药“骨磷”以及国产抗类风湿关节炎新药“云克”的重要中间体和药物前体；它与氯化亚锡经冷冻干燥的无菌粉末，供钼‑锝发生器配套，制备放射性。锝-亚甲基二麟酸盐注射液‑骨显像剂(简称MDP)。MDP具有在血中的清除速度快，骨旅浓集度高，毒性低,不被肝脏所摄取等优点，故为目前较理想的骨骼显像剂。

合成

亚甲基二磷酸（MDP）的合成方法有诸多文献报道，Andrea  Chiminazzo等报道了以亚磷酸二乙酯和二氯甲烷为原料(Tetrahedron  Letters  70(2021)153012)，在乙醇钠为碱。室温反应14天，得到四乙基亚甲基二磷酸脂，产率：54％。然后在三甲基溴硅烷作用下，甲醇为溶剂，生产产品MDP。该种方法第一步反应时间太长15天且产率低，只有54％。第二步反应用到TMSBr易挥发试剂，毒性比较大，对环境危害大，不适合于工艺化生产。

Step1：在装有机械搅拌 ，回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三颈瓶中依次加入异丙醇(405.9g,6.75mol) ,吡啶(535.5g,6.77mol) ,正己烷(2025.0m L) ,冰浴冷却至T≤5℃)、机械搅拌下缓慢滴加三氯化磷(309.0g,2.25mol) ,控温T≤25℃。加完后保温反应T＝25±5℃，反应时间12‑16小时，GC监测异丙醇含量≤1％。用水泵抽滤，加入正己烷(300ml)淋洗固体，滤液减压浓缩(40℃)至无明显液体流出，得无色液体(336.4g)，产率：71.8％。

Step2：在装有磁力搅拌、温度计、回流冷凝管(60cm ,65℃冷凝,上接分馏柱)的三颈瓶中依次加入MDP‑1(208.6g,1.00mol)和二溴甲烷(58.04g,0.33mol)。搅拌下通入干燥氮气(氮气球或者双排管抽真空通氮气保证提起在氮气保护下)，缓慢升温至90℃，5小时内升至160℃，保持24小时。减压蒸馏，收集bp130‑140℃/7.0Kpa馏分，需要蒸馏两次，得无色液体MDP‑2(62.5gg，收率55.0％)。

Step3：500m L单口瓶，依次加入MDP‑2(60.0g ,0.17mol) ,浓盐酸(290ml)，N2保护，加热至100℃反应5h。先用水泵于60℃下将盐酸气旋去，至收集器中缓慢匀速或不在滴液，倒去收集瓶中液体，将水泵换成油泵，60℃，真空度大于1.0MPA。旋转蒸发至干,得粗品(30.0g)加入冰醋酸/水(5:1)冰醋酸(150ml)，纯化水(15ml)，加热至100℃使溶液澄清，冷却至室温，析出固体。抽滤，得到的固体,加入异丙醇30m L*3淋洗三次，将得到的固体转移至称好瓶重的单口瓶中，用油泵抽干，得白色固体亚甲基二磷酸(19.0g，收率62.0％)[1]。

图二 亚甲基二磷酸的合成

参考文献

[1]时光好,张裕民.一种制备亚甲基二磷酸的方法[P].江苏省:CN202211088660.0,2023-06-06.