医药中间体氯甲基碳酸异丙酯的合成

背景技术

氯甲基碳酸异丙酯是合成替诺福韦的关键中间体，替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂。可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物。

氯甲基碳酸异丙酯由于其用途广泛，主要用于医药行业，目前该项目产品除了部分供国内市场的相关企业，主要销售市场是国际市场的北美、南美及亚太地区，其销售量在逐年增加，因此，该项目产品的销售市场具有很强的潜力。

制备方法

1、合成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯混合物

氮气保护下，磁力搅拌，在1000mL的四口烧瓶中加入500g甲酸甲酯和4g偶氮二异丁腈，接冷凝水，直接加热到回流状态下，通Cl2其尾气采用20%的NaOH溶液吸收排放出的HCI气体。完成甲酸甲酯的第一步的氯化大约需要8-10h。气相色谱(GC)上完全转化成氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯，其比例接近1:1。混合产品保留待用。

2、合成氯甲酸氯甲酯

将上述获得的氯甲酸甲酯与甲酸氯甲酯全部混合物，再次补加入4g偶氮二异丁腈，回流状态下(60~80℃)再次通入氯气，当主峰氯甲酸氯甲酯达到75~80%含量时，这个时候的氯甲酸二氯甲酯已达到2%左右，停止反应。采用减压精馏，可以获得GC>97%纯度的氯甲酸氯甲酯700g，质量收率65%。

3、合成氯甲基碳酸异丙酯

将氯甲酸氯甲酯215克加入到1000 毫升的四颈瓶中。然后加入300毫升的甲苯，通氮气保护。然后室温下，从恒压漏斗中滴加三乙胺185克，从恒压漏斗中滴加异丙醇110克。滴加完毕后，GC跟踪分析，维持反应进行直到氯甲酸氯甲酯没有为止。过滤，液相滴加400毫升水洗涤，分离有机相。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，获得氯甲基碳酸异丙酯242g，收率95%，GC纯度99.5%。

参考文献

[1]扬州三友合成化工有限公司. 抗病毒药物替诺福韦酯中间体氯甲基异丙基碳酸酯的制备方法:CN201110262962.0[P]. 2012-04-04.