伊布替尼中间体N-2的化学性质与医药应用

伊布替尼中间体N-2是一种常见的医药化学中间体，常温常压下为白色至米白色固体粉末，它具有较强的碱性并且可与常见的酸性物质结合成盐，它难溶于水和低极性的醚类有机溶剂但是可溶于二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。伊布替尼中间体N-2主要用作化学合成中间体和医药化学原料药，有专利报道该物质是Bruton酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂的关键合成中间体。

图1 伊布替尼中间体N-2的性状图

化学性质

伊布替尼中间体N-2的化学结构中含有吡唑并嘧啶和活性氨基单元，表现出较高的碱性和亲核性，它可在碱性条件下和常见的亲电试剂例如酰氯类物质或者烷基卤化物等发生亲核取代反应。利用该亲核性质，该物质可用于吡唑并嘧啶类生物活性分子和药物分子的制备。例如新药分子伊布替尼就是在伊布替尼中间体N-2的吡唑并嘧啶环上的氮原子上引入一个氮杂六元环单元。此外，值得说明的是伊布替尼的发现之初最早是在伊布替尼中间体N-2的结构中吡唑并嘧啶的氮原子上引入一个环戊基单元，该衍生物对BTK显示出中等活性，对BTK与LCK有较高选择性。[1]

医药应用

伊布替尼中间体N-2在医药合成领域中主要用于药物分子伊布替尼的制备与药效活性研究。伊布替尼作为首个布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它于2013年在美国上市后，一年内便成为销售额增长最快的抗肿瘤药物之一。该药也是一种不可逆抑制剂，以共价键的形式结合BTK，这种罕见的结合方式，也成为药物设计的典范。伊布替尼以共价键的形式结合到BTK上，该物质的化学结构中含有特殊的 Michael 受体，可与 BTK 的 ATP催化中心附近的半磺胺酸-481（Cys481）通过共价键结合从而不可逆地抑制 BTK 的活性。[1]

参考文献

[1] 黄璐等.布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂药物及其专利研究[J].中国新药杂志,2022,3:031.