艾瑞芬净的作用机制与临床试验

艾瑞芬净是首个全新作用机制的第四代抗真菌类药物，它可覆盖大部分念珠菌、曲霉菌、多变拟青霉菌以及少见的双相型真菌（如组织孢浆菌），对唑类及棘白菌素耐药的念珠菌有效，对耳念珠菌有效，对耶氏肺孢子菌感染可能有效（动物模型），但对毛霉及镰刀菌效果不佳。艾瑞芬净对各类念珠菌体外抗菌活性与卡泊芬净相仿，对曲霉体外抗菌活性略弱于棘白菌素。

图1 艾瑞芬净的性状图

背景介绍

念珠菌性阴道炎作为一种由念珠菌感染引起的常见阴道炎症性妇科疾病，是影响女性生活质量的重要因素。念珠菌性阴道炎多发生于外阴、阴道等部位，具有传染性，主要通过性接触传播。创新药物艾瑞芬净是全新作用机制的第四代抗真菌药物，它的作用广泛覆盖念珠菌、曲霉菌、多变拟青霉菌等常见真菌，甚至对罕见的双相型真菌（如组织孢浆菌）也表现出显著效果。2021年6月，艾瑞芬净获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗外阴阴道念珠菌病，为众多女性患者带来了福音。而到了2022年11月，FDA进一步扩大了艾瑞芬净的适应症，批准其用于降低复发性外阴阴道念珠菌病的发病率，又为复发性疾病患者提供了新的治疗选择。[1]

作用机制

艾瑞芬净是一种三萜类抗真菌药，可抑制β-1,3-葡聚糖合酶，破坏其完整的细胞壁而葡聚糖合酶由催化亚基FKS1或FKS2和GTP结合调节亚基Rho1组成,是真菌细胞壁的重要成分，与β-1,3-d -葡聚糖形成有关,艾瑞芬净对念珠菌的杀菌活性与浓度呈正相关。艾瑞芬净对真菌细胞是接触与灭菌应答关系和药效应答的时间过程尚不清楚。动物研究表明艾瑞芬净能均匀地分布在阴道组织中，有利于对VVC的治疗。艾瑞芬净对β-1,3-d葡聚糖合成酶的特异性结合位点尚未确定，而棘白菌素类的抗真菌药也是以β-1,3-d葡聚糖合成酶为靶点结合，与艾瑞芬净有交叉耐药性，表明两者之间的结合位点有部分重叠。

药效动力学

健康受试者单次口服艾瑞芬净10~1600 mg,为批准推荐日剂量的0.02~2.67倍和多次服艾瑞芬净300~800 mg,为批准推荐日剂量的0.50~1.33倍,AUC和最大血浆药物浓度(Cmax)的增加与剂量呈正相关。

临床试验

 2022年3月至10月，在中国受试者中进行了一项针对艾瑞芬净的单中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量(SAD，n=42)和多次递增剂量(MAD，n=28)研究。SAD阶段有三个队列(300、600和1500mg),MAD阶段有两个队列，每个队列中符合条件的参与者以6：1的比例随机接受口服艾瑞芬净或安慰剂。共有70名中国受试者参加了这项研究。平均年龄(标准差)为29.0，55.7%为男性。在SAD阶段，在300–1500mg的剂量范围内，药峰浓度(Cmax)和药物浓度-时间曲线下面积(AUC)大致随着剂量相应增加。平均半衰期(t1/2)为18.29-21.30小时。在MAD阶段，在多次给药后观察到暴露累积(Cmax和AUC)。该第1期研究证明了艾瑞芬净在中国健康受试者中具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征。艾瑞芬净为念珠菌性阴道炎的治疗带来了新的希望。这一临床研究的顺利开展表明其在国内的正式应用又近了一步，有望为广大女性患者带来更加安全、有效的治疗方案。[1]

使用说明

作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，艾瑞芬净为棘白菌素的衍生物，它也也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。艾瑞芬净治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。艾瑞芬净口服与静脉给药均可。艾瑞芬净的表观分布容积高，组织分布广，但无法穿透血脑屏障；口服制剂生物利用度高。作为浓度依赖型药物，该药口服制剂建议一天一次给药。有研究认为其对CYP450作用弱，药物相互作用较少。[1]

上市历程

2002年6月,美国Scynexis制药公司研制的Ibrexafungerp(艾瑞芬净)是具有全新作用机制的新一代三萜类抗真菌新药,靶向β-1,3-葡聚糖合酶,破坏其完整的细胞壁,直接杀灭真菌细胞。该公司最初与美国默克公司签订许可协议,授予默克公司在全球独家开发权;在2013年5月，Scynexis制药公司要求修改合作协议,收回对该产品的开发和商业化权,答应支付默克公司阶段性补偿款和专利权使用费。2013年9月，Scynexis制药公司与俄罗斯制药商R-Pharm公司签订在俄罗斯和土耳其开发艾瑞芬净及其商业化的协议。2021年2月,中国江苏豪森药业公司与Scynexis制药公司签订在大中华区合作开发艾瑞芬净及其商业化的协议。2020年10月14日Scynexis制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提出枸橼酸艾瑞芬净片剂上市申请,该品曾获得罕用药、快速通道、合格感染疾病产品(QIDP)和优先审评等资质。2021年6月1日获FDA批准上市，用于成人和月经初潮后女性外阴阴道念珠菌病(VVC)的治疗,商品名为Brexafemme。[1]

毒理学说明

艾瑞芬净为期2年的致癌性研究尚未开展。艾瑞芬净无基因毒性，体外细菌反向突变实验未检测到诱变或致碎屑效应，体外染色体畸变实验和大鼠体内骨髓微核实验均为阴性。

特殊人群用药

动物研究的结果表明，妊娠期间禁服枸橼酸艾瑞芬净片，可能对胎仔造成伤害。在动物繁殖研究,孕兔在器官形成期喂饲艾瑞芬净,与胎仔畸形有关，出现前肢、后肢、耳廓缺失和胸腹裂，接触剂量约≥5倍推荐人用剂量(RHD)的接触量。[1]

参考文献

[1] 陈本川,治疗深部真菌感染的靶向抗真菌新药——艾瑞芬净(ibrexafungerp),医药导报,2022,41:136-142.