左旋沙丁胺醇酒石酸盐的应用

背景^[1]

左旋沙丁胺醇酒石酸盐英文名称：Levosalbutamoltartrate;(alpha1R)-alpha1-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methyl)-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate(2:1);XopenexHFA，中文全称为(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇酒石酸盐。左旋沙丁胺醇酒石酸盐是一种非常有效地肾上腺素类β受体激动剂，它对β-1和β-2受体具有很高的选择性，目前广泛用于哮喘的治疗。

此类β受体激动剂较其他的β受体激动剂有毒副作用小的特点。药物学研究表明，左旋沙丁胺醇酒石酸盐较右旋沙丁胺醇酒石酸盐的药效高出80倍，而且左旋沙丁胺醇酒石酸盐在体内的吸收率也比右旋沙丁胺醇高。

左旋沙丁胺醇酒石酸盐的难点在于制备外左旋沙丁胺醇，目前，消旋沙丁胺醇的合成工艺比较成熟。光学纯沙丁胺醇主要是用化学拆分方法制备。一种是直接拆分法，即直接拆分消旋体沙丁胺醇，以萘普生或酒石酸为拆分剂。另外一种是间接拆分法，即拆分沙丁胺醇前体，然后再通过几步反应得到最终的光学纯沙丁胺醇。第三种是美国专利US6365756公开的技术，将消旋沙丁胺醇的双羟基保护后通过拆分制备沙丁胺醇，光学纯度较低。

左旋沙丁胺醇酒石酸盐

应用^[3]

β2-沙丁胺醇能受体对气道平滑肌的活化作用导致了腺苷酸环化酶的活化，也导致了胞内环-3’，5’-一磷酸腺苷(环AMP)浓度的增大。环AMP浓度的增大导致蛋白激酶A的活化，从而抑制了肌浆球蛋白的磷酸化和胞内离子钙浓度的降低，达到松弛的效果。从气管到终端细支气管，左旋沙丁胺醇酒石酸盐松弛了整个气道的平滑肌。

左旋沙丁胺醇酒石酸盐作为功能性拮抗剂，不受相关致痉药的影响而放松气道，因此使气道免受支气管收缩药的影响。环AMP浓度的增大也可以抑制气道中肥大细胞释放出媒介物。因此左旋沙丁胺醇酒石酸盐用于治疗和防止成人及6岁以上儿童呼吸道阻塞性疾病如哮喘。

药物的相互作用

1．β-肾上腺素受体拮抗剂可对抗左旋沙丁胺醇酒石酸盐的作用，使哮喘患者发生严重支气管哮喘。

2．与碳酸酐酶抑制剂和噻嗪类利尿药合用，特别是β-肾上腺素受体激动剂剂量过大时，可引起心电图变化或低血钾，建议不同时使用。

3．左旋沙丁胺醇酒石酸盐与地高辛合用，可使地高辛的血药浓度增加16%～22%，左旋沙丁胺醇酒石酸盐与地高辛合用对血药浓度的影响尚不清楚，二者合用时应监测地高辛的血药浓度。

禁用

禁用于对左旋沙丁胺醇酒石酸盐或沙丁胺醇盐酸盐，以及沙丁胺醇过敏患者。

制备^[2]

1.左旋沙丁胺醇酒石酸盐的粗品制备

在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2L反应器中加入沙丁胺醇碱(200g)、D-DBTA(150g)和甲醇(900mL)。温度从20℃升到32℃以形成溶液。将溶液冷却到25℃，加入第二部分D-DBTA(150g)。溶液加热到60-63℃。将溶液冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，0.350g)进行种晶。形成沉淀，同时将该混合物在50℃保持30min，然后在2小时内冷却到-5±2℃，并在此温度下保持2小时，随后出现固体。过滤收集固体，并用冷甲醇(2×100mL)洗涤。得到湿固体形式的粗左旋沙丁胺醇酒石酸盐(319.14g)。

2.纯左旋沙丁胺醇酒石酸盐的制备

室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的1L反应器中将湿(R)-SLB.D-DBTA(干燥损失21.7％，319.14g)在甲醇(660mL)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(2.5g)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶。

滤液为透明溶液，冷却到50℃以得到晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2小时内冷却到-5℃，并在此温度下保持3小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(160mL)和醋酸乙酯(3×160mL)洗涤得到湿固体(253.6g)。湿固体在真空下于20-25℃干燥24小时得到纯(左旋沙丁胺醇酒石酸盐(干重213.5g)。结晶收率为87.6％。从外消旋沙丁胺醇算起的总收率为42.7％。纯左旋沙丁胺醇酒石酸盐的对映体过量为99.8％。

主要参考资料

[1] 陈飞亚, 胥翠, 魏天航, & 许佑君. (2017). 左旋沙丁胺醇的合成工艺改进及有关物质研究. 中南药学(10), 1378-1382.

[2] 何炜, 张邦乐, 李晓晔, 刘鹏, 孙晓莉, & 张生勇. (2006). 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成. 中国药物化学杂志, 16(4), 222-225.

[3] 陈扬, 刘相奎, 张小敏, & 袁哲东. (2006). 盐酸左旋沙丁胺醇的制备. 中国医药工业杂志, 37(6), 376-378.