依托贝特的应用

背景及概述^[1][2]

依托贝特(Etofbrate)，由德国Merz公司研发的苯氧乙酸类和烟酸类血脂调节药，为安妥明和烟酸的复合物，是一种广谱高效率的调节血脂新药。服后在体内分解为安妥明和烟酸迅速产生作用，且作用持久，其特点是能抑制胆固醇和甘油三酯的合成，增加固醇类的排泄，临床主要用于降低血浆甘油三酯，适用于高血脂症(严重的原发性和继发性高血脂症)，动脉搏粥样硬化，脑血管及末端血管障碍，血管及视网膜血管病变，预防中风、心脏病变、心肌更塞、高血压、高血脂肥胖症、血液循环障碍等。依托贝特既可降低血中甘油三酯浓度，又可提高高密度酯蛋白浓度，降低低密度酯蛋白浓度。

理化性质及结构^[1]

依托贝特(3‑吡啶甲酸‑2‑[2‑(4‑氯苯氧基)‑2‑甲基‑1‑氧代丙氧基]乙酯)是一种高效的广谱降脂药，为氯贝酸(贝特类)与烟酸通过化学键连接(化学合成)所形成的前体药物。它不仅具有贝特类药物所具有的强大的降低总胆固醇(TG)和升高高密度脂蛋白‑胆固醇(HDL‑C)血中浓度的能力，同时还具有烟酸类强大的降低密度脂蛋白‑胆固醇(LDL‑C)的能力和中等强度地降TC及能轻微地降低血压，有贝特和烟酸的双重功效而又减少和弥补了它们各自的缺陷和不足。

德国Merz公司原研的缓释胶囊具有制剂缓释和前体药物代谢缓释双重的缓控释效果，降低了给药次数，使血药浓度更加平稳并降低了毒副作用，因此极大提高了治疗效果及患者顺应性。

依托贝特

应用^[3]

依托贝特适用于高血脂症(严重的原发性和继发性高血脂症)，动脉搏粥样硬化，脑血管及末端血管障碍，血管及视网膜血管病变，预防中风、心脏病变、心肌梗塞、高血压、高血脂肥胖症、血液循环障碍等。

制备^[2]

方法一：专利DE2519535公开了采用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸与氢氧化钠溶液反应制得的钠盐与2-氯乙醇作用合成2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，再在氯仿与三乙胺的混合物中与烟酰氯反应制得依托贝特(bp 214℃/0.4kPa，分解)。此制备方法所用原料氯乙醇为剧毒品，操作有一定危险性，中间体烟酰氯不稳定，不适于工业生产。

方法二：专利US 4028369公开了溶2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸于甲苯在氯化锌催化下与环氧乙烷作用制得2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸的2-羟基乙酯后，在苯与三甲胺中与烟酰氯反应制得油状依托贝特。(bp 214℃/0.4kPa，分解)。该制备方法中苯及环氧乙烷毒性大，且环氧乙烷为气体，反应不易定量。苯作为最后一步的反应溶剂，存在较大的毒性。

药理作用

依托贝特是一种前体药物，服用后在体内迅速分解成安妥明和烟酸，发挥药理作用：

安妥明能显著降低病人血中VLDL和甘油三酯的水平。VLDL降至最低时可伴有LDL的升高。其降脂作用主要是通过激活至蛋白酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，后两者被脂肪组织摄取，并被合成为甘油三酯贮存于脂肪组织。此外，安妥明还能轻度抑制胆固醇在肝脏的合成，具有较弱的降胆固醇作用。

烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯的水平，下降程度与用药前血脂水平有关。长期用药，也能降低LDL和胆固醇水平。其减少肝脏合成VLDL的生成是原发作用，继而减少LDL生成，VLDL的降低可能与药物减少脂肪中cAMP含量有关。cAMP减少，使依赖cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中的游离脂肪酸减少，继而肝脏合成甘油三酯减少。烟酸也能促使胆固醇经胆汁排出，并阻止胆固醇的酯化。同时，它还能适度提高血中HDL水平，因而有抗动脉粥样硬化和冠心病的作用。

主要参考资料

[1] 孟兰起, 张徐岩, & 赵鑫. (2011). 血脂调节药依托贝特的合成. 当代化工, 40(5), 465-466.

[2] 何红燕, 吴小涛, 霍苙茹, 李纬, & 李战. (2013). 中心复合设计法优化依托贝特缓释胶囊处方. 中国新药杂志(2), 239-243.

[3] 徐凌云, 刘小松, & 赵秀林. (2013). 高效液相色谱法测定大鼠血浆中依托贝特及其代谢物烟酸和氯贝酸浓度. 中国医院药学杂志, 33(1), 23-25.