N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的合成路线

介绍

N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯，化学式为C11H19NO4，是一种合成的氨基酸衍生物。通过在脯氨酸的4位羟基上引入一个保护基团Boc（叔丁氧羰基），并在末端氨基上附加一个甲酯基团来合成。Boc保护基团在有机合成中常用于保护羟基，防止在反应过程中发生不希望的副反应。顺式异构体表明两个官能团在环状结构中相对位置是相邻的。它在生物化学研究中用作合成多肽或蛋白质的中间体，或在药物化学中作为潜在的生物活性分子。

图一 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯

合成

由二碳酸二叔丁酯和顺式-L-羟脯氨酸甲酯合成N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的方法有以下两种路线：

路线一：在0°C下向THF（400 mL）中的顺式-L-羟脯氨酸甲酯（19 g，10 mmol）和二碳酸二叔丁酯（17.2 g，170 mmol）中加入（Boc）2O（31.4 g，7.58 mmol）0.5小时。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS分析显示原料消耗。将混合物转移到分液漏斗中，用500 mL EtOAc稀释，并用H2O（3x300 mL）洗涤。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（21g，65%收率），无需进一步纯化即可进行[1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.98 (dd, J=18.7, 3.5 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J=13.9, 8.9, 4.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.10 (dd, J=10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.82 (dt, J=12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J=26.6 Hz, 9H). LCMS (ESI) m/z 190 (M-tBu).

路线二：在室温下将亚硫酰氯（612ml）滴加到顺式-L-羟脯氨酸甲酯（1.0g）的甲醇（10ml）溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，然后向其中加入氯仿（10ml）和饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入二碳酸二叔丁酯（2.5g），将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩有机层，得到粗产物标题化合物N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（3.38g）[2]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.58-5.48 (m, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 9H). MS (ESI+) 580 (M++1, 100%).

图二 N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的合成

参考文献

[1]PLANKEN S ,CHENG H ,COLLINS R M , et al.Substituted Quinazoline and Pyridopyrimidine Derivatives Useful as Anticancer Agents[P].US201916263185,2019-08-01.

[2](JP) H N (JP) H H (JP) T T , et al.BICYCLIC PYRAZOLE DERIVATIVE[P].EP20040772573,2006-5-24.