2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的应用与合成

介绍

2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐（2-(Chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine hydrochloride）是一种有机化合物，分子结构包含一个吡啶环，其中2号位上连接有一个氯甲基（-CH2Cl）基团，3号和4号位上各连接有一个甲氧基（-OCH3）基团，并且作为一个盐酸盐形式存在。分子式为C7H10Cl2NO2。外观为白色结晶性粉末。在水中的溶解性可能受到pH值的影响，通常在酸性条件下溶解度较好。

图一 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐

应用

2‑氯甲基‑3，4‑二甲氧基吡啶盐酸盐为合成泮托拉唑的关键医药中间体，泮托拉唑钠是一种常用药物，由瑞士NycomedPharma公司研制开发，是一种不可逆的质子泵抑制剂，临床主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等消化系统疾病。泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的新一代质子泵抑制剂，选择性更好，不良反应和药物相互作用少。

合成

将50g甲基麦芽酚加入到250g预先配置10％氢氧化钠溶液中，搅拌溶解。14℃滴加 65g硫酸二甲酯，控温40℃左右，控制反应液的pH值在9左右，滴加完毕，升温到45℃保温反应7小时，反应完毕降温至20℃以下，加入300ml二氯甲烷分三次萃取，合并二氯甲烷相并浓缩至干。加入250ml甲醇，搅拌升温至45℃左右，通入氨气反应8小时，反应完毕后减压浓缩，并用100ml二氯甲烷拖带干。加入150ml的二氯甲烷，35℃以下滴加约250g三氯氧磷，滴加完毕，常压蒸馏二氯甲烷，缓慢升温75℃保温16h过夜。升温并减压蒸馏三氯氧磷，将氯化液和30％氢氧化钠同时滴加入200ml水中，控制pH值达到9左右，分液并收集下层油状物，水相加入200ml的甲苯萃取，合并有机相并浓缩干。浓缩液加入10g二水钨酸钠，搅拌升温至70℃，滴加60g35％的双氧水，保温反应6 个小时。降温到20℃以下，滴加30％氢氧化钠调节pH值至中性。300ml二氯甲烷分3次萃取， 合并有机相并浓缩干。加入200ml甲醇和25g氢氧化钠，升温至50℃左右，保温反应16小时过夜。浓缩甲醇并加入200ml的水和300ml二氯甲烷分3次萃取，浓缩二氯甲烷至干。加200g醋酸酐，升温80～85℃，保温16小时过夜。减压蒸馏出多余的醋酸和醋酐， 加入16％氢氧化钠120g溶液升温90℃进行中和水解，水解完毕降温并加入200ml二氯甲烷分2次萃取，合并二氯甲烷相。二氯甲烷相降温至10℃以下，滴加80g氯化亚砜，控温10℃以下反应4小时，减压浓缩氯化亚砜和二氯甲烷。加150ml无水乙醇重结晶，升温回流2小时后降温10℃以下搅拌6小时，过滤得2‑氯甲基‑3,4‑二甲氧基吡啶盐酸盐烘干约43.5g，收率58.4％[1]。

图二 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成

参考文献

[1]李思远,沈骏辉,程红伟,等.一锅法制备2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的方法[P].江苏省:CN202111295497.0,2022-01-28.