氟马替尼的合成路线

甲磺酸氟马替尼活性高、毒性低，稳定性良好。近年来，Gleevec又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人用后产生了耐药性。研究表明，第二代Gleevec可较好解决耐药性问题。甲磺酸氟马替尼即是在Gleevec基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗。

合成路线

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一条新的氟马替尼合成路线，即以式(II)化合物和式(III)化合物为原料经过缩合、还原，得到式(V)化合物，再与式(VI)化合物缩合得到氟马替尼(Ⅰ)。

本发明合成工艺路线如下：

a、式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应得到式(Ⅳ)化合物，

b、式(Ⅳ)化合物还原得到式(Ⅴ)化合物，

c、式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅰ)所示氟马替尼，

优选的，步骤a的具体操作步骤包括：

1、将式(II)和式(III)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或吡啶中。

2、控制反应体系温度-20～40℃加入碱，TLC监测反应结束，加水，用有机溶剂萃取、分液，有机层浓缩至干，得式(Ⅳ)化合物；所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、吡啶、DIEA、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇锂，优选吡啶、DIEA、三乙胺或叔丁醇钾。

3、任选的，将式(Ⅳ)化合物用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶纯化。

优选的，步骤b的具体操作步骤包括：将式(IV)化合物溶于甲醇或乙醇中，加入金属催化剂，在一定温度和压强下，加氢气还原，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至干得式(V)化合物。

优选的，金属催化剂为钯炭或兰尼镍，更优选钯炭，特别优选10％钯炭。

优选的，催化加氢反应的反应温度为10～60℃，更优选20～40℃；催化加氢反应的氢气压强为0.1～0.5MPa，优选0.2～0.5MPa。

优选的，步骤c具体操作步骤包括：

1、式(V)和式(VI)化合物溶于反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中，控温-20～40℃加入钠氢，反应1～10h，加水淬灭，用有机溶剂萃取、分液，有机层浓缩至干，得式(Ⅰ)氟马替尼；

2、将式(Ⅰ)氟马替尼用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结晶纯化，优选用甲醇重结晶纯化。

本发明工艺路线原料易得、且价格低廉，反应条件温和，适合工业化放大生产，制备氟马替尼质量高，是环境友好型的生产工艺。

参考文献

CN105884746B