5-氨基-4-氯哒嗪的合成

哒嗪是一类重要的杂环化合物，具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。

5-氯-4-氨基哒嗪是重要的哒嗪类衍生物，其分子中有两个活性位点，可参与多种类型反应，是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。

合成方法

一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法，反应方程式为：

其中，第一步：在反应溶剂中，化合物1在还原剂、催化剂和碱的作用下，在一定的反应温度下，发生加氢脱氯反应生成化合物2。

第二步：在反应溶剂中，化合物2与氯化试剂，在催化量的添加剂的作用下，于一定的反应温度下发生氯代反应生成5-氯-4-氨基哒嗪。

在第一步中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基四氢呋喃中的一种或几种的混合，所述的还原剂为氢气、甲酸铵或乙酸铵，所述的催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C或PtO2，所述的碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、MgO或Et3N，所述的反应温度为0度～40度。

优选地，第一步中所述的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，所述的还原剂为氢气，所述的催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C，催化剂与化合物1的摩尔比为0.01:1.0～0.2:1.0，所述的碱为NaOH或KOH,碱与化合物1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0，所述的反应温度为10度～35度。

优选地，第一步中所述的溶剂为甲醇或乙醇，催化剂优选为Pd/C，催化剂与化合物1的摩尔比为0.01:1.0～0.1:1.0，碱优选为NaOH，碱与化合物1的摩尔比为1.0:1.0～2.5:1.0，反应温度优选为10度～30度。

进一步优选地，第一步中溶剂优选为乙醇，催化剂与化合物1的摩尔比优选为0.03:1.0，碱与化合物1的摩尔比为1.2:1.0，反应温度优选为25度，反应时间,5-10小时。

更优选地，在氮气等惰性气体保护下，将化合物1(3,6-二氯-4-氨基哒嗪)溶解到反应溶剂乙醇中，依次加入NaOH、Pd/C(钯炭)，在氢气氛围下，25度反应6～8小时。HPLC检测反应完全，然后抽滤，旋干滤液，加乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯相干燥、旋干，得到化合物2。其中，各反应物的当量比为：化合物1：NaOH(氢氧化钠)：Pd/C(钯炭)＝1.0:1.2:0.03。

在第二步中所述反应溶剂为乙腈、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，所述氯化试剂为氯气或N-氯代丁二酰亚胺，所述添加剂为过氧化苯甲酰、过氧叔丁醇或偶氮二异丁腈，所述反应温度为-10度～40度。

优选地，第二步中所述的溶剂为乙腈、氯仿或四氯化碳，所述的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺,氯化试剂与化合物2的摩尔比为0.9:1.0～1.5:1.0，所述的添加剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，添加剂与化合物2的摩尔比为0.001:1.0～0.01:1.0，所述反应温度为-5度～30度。

优选地，第二步中所述的溶剂为乙腈或氯仿，所述的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺,氯化试剂与化合物2的摩尔比为1.0:1.0～1.5:1.0，所述的添加剂为偶氮二异丁腈，添加剂与化合物2的摩尔比为0.001:1.0～0.008:1.0，所述反应温度为0度～30度。

进一步优选地，第二步中反应溶剂优选为乙腈，氯化试剂与化合物2的摩尔比为1.1:1.0，所述的添加剂为偶氮二异丁腈，添加剂与化合物2的摩尔比为0.005:1.0，所述反应温度为0度～25度。

更优选地，将化合物2(4-氨基哒嗪)溶解到乙腈中，然后将反应体系温度降至0度，加入偶氮二异丁腈，同时将N-氯代丁二酰亚胺溶解到适量的乙腈中，慢慢滴加到反应底物溶液中，保持反应溶液的温度在0度～5度之间，滴加时间为0.5～2小时，滴加完后缓慢升温至25度，再搅拌反应4～6小时，HPLC检测化合物2消失后，立即用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤三次有机相，有机相干燥、旋干，用乙酸乙酯：甲醇＝5:1的混合溶液重结晶得产品5-氯-4-氨基哒嗪，其中，各反应物的当量比为：化合物2:偶氮二异丁腈:N-氯代丁二酰亚胺＝1.0:0.005:1.1。

本发明的有益效果是：本发明首次提供了一种全新的5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法，通过选用市场上易得、价格低廉的3,6-二氯-4-氨基哒嗪为起始原料，经加氢脱氯，能一步得到高纯度的4-氨基哒嗪关键中间体，然后在催化量的添加剂的条件下，使用廉价易得的N-氯代丁二酰亚胺，高选择性、高收率实现了4-氨基哒嗪的氯化，低成本、简便易行地得到高纯度的5-氯-4-氨基哒嗪。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，不需要贵金属，环保安全，易于提纯的优点。

参考文献

CN110903248A