4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成

发布日期:2024/6/17 10:24:17

介绍

4-氟异喹啉-5-磺酰氯是瑞舒地尔合成过程中的关键中间体，化学式为C9H5ClFNO2S。它属于磺酰氯类化合物，通常用作合成其他化合物的中间体。由于其含有磺酰氯基团，它具有反应性，可以与多种化合物发生反应，比如水解、醇解或胺解等，形成相应的磺酸或磺胺化合物。

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图一 4-氟异喹啉-5-磺酰氯

合成

以往合成的缺点

第一种合成路线如图二所示，其具体步骤如下所述：以4‑溴异喹啉5为原料，在‑78℃条件下，丁基锂拔溴，再与氟代的双对甲基苯磺酰胺5a反应生成4‑氟异喹啉6，接着三氧化硫在高温条件下对4‑氟异喹啉6进行磺化得到中间体，氯化亚砜将新生成的磺酸转变为磺酰氯，反应液用100‑200倍体积量的二氯甲烷处理，最终得到关键中间体。该合成路线存在以下几点问题：(1)4‑溴异喹啉5市场价格高，导致生产成本较高；(2)反应中用到易燃易爆试剂丁基锂，并且需要超低温反应，能耗高，条件苛刻；(3)磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性，强腐蚀性，对设备要求高，生产安全风险极大。

新合成方法

吉都明[1]提供一种4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯的合成方法，从而克服上述现有技术中的不足。以市场充分供应、价格低廉的异喹啉‑5‑磺酸为起始物，经过磺酸基保护生成中间体M1，接着对异喹啉环上的氮进行氧化得到中间体M2，进一步异构化生成中间体M3。异喹啉环4‑位氟代转化为中间体M4，对中间体M4中的羟基进行卤代，生成中间体M5。对中间体M5进行催化氢化脱除卤原子，得到中间体M6。对中间体M6的磺酸基去保护，酰氯化，最终得到产品。具体七步步骤如下：

（1）将异喹啉‑5‑磺酸140g(0.67mol,1.00eq)、二氯亚砜720ml和二甲基甲酰胺7.35g(0.10mol,0.15eq)加入到1L的三口瓶中，温度升至80℃,回流3h。保温反应结束后，减压浓缩，将二氯亚砜浓缩蒸出。加1.0L冰水，1.50L的二氯甲烷，搅拌下滴入饱和碳酸氢钠，调节PH至6。静置分层，收集二氯甲烷有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并转入反应瓶，加四氢吡咯95.2g(1.34mol,2.00eq)，室温反应2h后，TLC显示反应完全。反应液用500ml 10％的稀盐酸洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到YJ006‑F3 140g，收率为80％。

（2）将YJ006‑F3 140g(0.534mol,1.00eq)和二氯甲烷1200ml置于冰浴中，缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸184g(1.07mol,2.00eq)，反应1.0h后取样。通过TLC监测反应，TLC显示反应完全后，直接过滤，收集滤液，滤液用500ml饱和氯化钠洗涤,收集滤液并转入反应瓶，上述反应瓶中，加入四丁基溴化铵81g(0.252mol,0.47eq)，醋酸钠330g(4.02mol,7.52eq)以及水1.0L,搅拌溶清后，控温30℃以下，缓慢滴入苯甲酰氯354g(2.52mol,4.72eq)，滴加完毕后继续反应3h。TLC显示反应完全，静置分层，收集二氯甲烷有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品YJ001‑F5 121.8g，两步收率为82％。

（3）反应瓶中加入YJ006‑F5 65.15g(0.234mol,1.00eq)、乙腈250ml，甲醇250ml以及Selectfluor 208g(0.585mol,2.50eq)，缓慢升温至50℃，继续反应3h。TLC显示反应完全，直接过滤，滤液浓缩至无液体流出，得YJ006‑F6粗品，未进一步纯化，直接进行下步反应。

（4）将上步YJ006‑F6粗品和三氯氧磷200ml加入至反应瓶中，升温至90℃，回流反应3h。TLC显示反应完全，反应液直接减压浓缩掉三氯氧磷，浓缩完毕后，加入二氯甲烷500ml，冰水200ml，搅拌10min后，静置分层，分出二氯甲烷相有机相，有机相用500ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产品YJ001‑F7浓缩得YJ006‑F7 56g，两步收率为76％。

（5）将YJ006‑F7 39.9g(0.127mol,1.00eq)、甲醇200ml、三乙胺25.70g(0.254mol,2.00eq)和10％钯碳3.99g在室温常压氢化反应24h后，TLC显示反应完全，直接过滤出去钯碳，滤液浓缩得到YJ006‑F8 32g，直接进行下步反应。

（6）在反应瓶中加入YJ006‑F8 32g、质量分数为98％的浓硫酸200ml，升温至120℃，反应18h。TLC显示反应完全，将反应液降至0‑5℃,大量固体析出，直接过滤得到湿品，50℃烘干得黄白色固体YJ001‑F9 21g，两步收率为73％。

（7）将YJ006‑F9 21g(92.43mmol,1.00eq)、二氯亚砜105ml和二甲基甲酰胺2.02g(27.73mmol,0.30eq)加入到500ml的三口瓶中，温度升至80℃,回流3h，减压浓缩，将二氯亚砜浓缩蒸出。往反应瓶加100ml冰水，200mL的二氯甲烷，搅拌分层，收集有机相。有机相依次用100ml饱和碳酸氢钠、100ml饱和氯化钠洗涤。有机相无水硫酸钠干燥,过滤，收集滤液，转入反应瓶中。控制反应瓶内温度40℃以下，滴加35ml 4M HCl/EtOAc溶液，滴加结束后，搅拌3h，大量固体析出，抽滤，30ml二氯甲烷洗涤，抽干，收集滤饼，置于35‑40℃真空干燥，得到淡黄白色固体4-氟异喹啉-5-磺酰氯 16g，收率为61％[1]。

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