痤疮药：Sarecycline Hydrochloride

发布日期:2024/6/14 9:06:11

介绍

2018 年 10 月 1 日, Almirall SA 制药公司研发的(4S,4AS,5AR,12AS)-4-(二甲基氨基)-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢-3,10,12,12A-四羟基-7-[(甲氧基甲基氨基)甲基]-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐（sarecycline hydrochloride）片剂经美国 FDA 批准上市, 商品名为 Seysara (共批准了 3 个规格, 分别是 60 mg、100 mg 和 150 mg) 。Seysara 用于治疗 9 岁及以上人群的中重度痤疮, 这是第一种用于治疗痤疮的窄谱四环素类抗生素[1]。寻常痤疮是一种常见的慢性皮肤病, 涉及毛囊皮脂腺单位 (毛囊及其伴随的皮脂腺) 的阻塞和/或炎症, 表现为非炎性病变、炎性病变或两者的混合, 主要影响面部, 但也影响背部和胸部[2]。Seysara 被证明可显著减少炎性病变, 具有良好的安全性和耐受性。

(4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4-二甲基氨基-3, 10, 12, 12a-四羟基-7-[ (甲氧基 (甲基) 氨基) -甲基]-1, 11-二氧代-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氢并四苯-2-甲酰胺一盐酸盐;英文化学名称: (4S, 4aS, 5aR, 12aS) -4- (dimethylamino) -3, 10, 12, 12a-tetrahydroxy-7-[ (methoxy- (methyl) -amino) -methyl]-1, 11-dioxo-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahydrotetracene-2-carboxamide monohydrochloride；分子式:C24H29N3O8·HCl。

(4S,4AS,5AR,12AS)-4-(二甲基氨基)-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢-3,10,12,12A-四羟基-7-[(甲氧基甲基氨基)甲基]-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐.png

图一 (4S,4AS,5AR,12AS)-4-(二甲基氨基)-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢-3,10,12,12A-四羟基-7-[(甲氧基甲基氨基)甲基]-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐

合成

文献[3]报道了 sarecycline hydrochloride 的合成路线:以苯甲酸为起始原料, 采用汇聚式合成方法, 经过 12 余步的化学合成得到目标产物。合成路线如下所示。

(4S,4AS,5AR,12AS)-4-(二甲基氨基)-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢-3,10,12,12A-四羟基-7-[(甲氧基甲基氨基)甲基]-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐的合成.png

图二 (4S,4AS,5AR,12AS)-4-(二甲基氨基)-1,4,4A,5,5A,6,11,12A-八氢-3,10,12,12A-四羟基-7-[(甲氧基甲基氨基)甲基]-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐的合成

四环素类抗生素可以抑制痤疮丙酸杆菌等微生物的蛋白质合成且具有抗炎作用, 被广泛用于中重度痤疮的治疗。Sarecycline 是一种四环素类窄谱抗生素, 其独特的窄谱抗菌活性会使肠道菌群的失调程度降低, 表现为减少抗性细菌和酵母菌感染的过度生长以及减轻腹泻等胃肠道不良反应[4]。

安全性

Sarecycline Hydrochloride的有效性和安全性在两项为期 12 周的 Ⅲ 期临床试验 ([NCT02320149]和[NCT02322866]) 中得到了验证。两项研究中共 2002 名患有中重度痤疮的患者被随机均分成两组, 每天接受 Seysara 片剂 (接近 1.5 mg·kg-1·d-1的剂量) 或安慰剂, 针对于主要疗效终点, Seysara 在统计学上显著 (P<0.004) 优于安慰剂。Seysara 最常见的不良反应 (>2%) 包括恶心 (3.2%) 、鼻咽炎 (2.8%) 和头痛 (2.8%) 。两项研究中, 由于 Seysara 治疗相关不良反应而退出研究的患者比例为 1.4%[5]。

Sarecycline Hydrochloride禁用于对四环素类药物过敏的患者, 该药在牙齿发育过程中使用可能导致牙齿永久变色。如果发生艰难梭菌相关性腹泻 (抗生素相关结肠炎) 或颅内高压, 应停用 Seysara[6]。

参考文献

[1] US FDA.FDA approved drug products[EB/OL].[2018-10-01].https://www.fda.gov/drugs/developmentappro-valprocess/druginnovation/ucm592464.htm.

[2] MAHTO A.Acne vulgaris[J].Medicine, 2017, 45 (6) :386-389.

[3] 哈佛大学校长及研究员协会.四环素及其类似物的合成:中国:101027279[P].2007-08-29.

[4] ZHANEL G, CRITCHLEY I, LIN L Y, et al.Microbiological profile of sarecycline:a novel targeted spectrum tetracycline for the treatment of acne vulgaris[J].Antimicrob Agents Chemother, 2018, 63 (1) :e01297-18.

[5] US FDA.Highlights of prescribing information[EB/OL].[2018-10-01].

[6]孙文娇,陈国良.Sarecycline hydrochloride (Seysara)[J].中国药物化学杂志,2019,29(04):331.