重组小鼠IL-36α,160A.A.

背景^[1-7]

Recombinant Murine IL-36α,160a.a.(重组小鼠白细胞介素36α，160a.a)是将小鼠IL-36蛋白基因与大肠杆菌杂交最后再诱导产生的目的蛋白。IL-36（白细胞介素-36）是新的促炎细胞因子。可由单核细胞、T淋巴细胞、角质细胞等多种细胞产生。

结构：由3个生物学功能相似的分子IL-36α、IL-36β、IL-36γ组成，归属Th2型细胞因子。人类IL-36基因存在于2号染色体上，由12条β管状线组成，含有β-三叶草二级结构，其结构模型和经典的IL-1家族相似。

功能：IL-36α，IL-36β和IL-36γ通过IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径产生大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶等炎症介质，进而介导炎症反应，参与慢性炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程，特别是与银屑病的关系密切。

L-36的免疫调节作用主要包括：

1.对免疫细胞的作用：在体外，小鼠的骨髓来源树突样细胞(BMDC)和CD4+T细胞能对IL-36产生明显的特异性反应，IL-36激活CD4+T细胞中Th1细胞反应；在体内，IL-36能促进树突细胞的成熟，上调树突细胞表面MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表达，增强树突细胞抗原提呈功能，并刺激Th0细胞向Th1细胞分化。在促进抗原提呈方面树突细胞对IL-36的反应比对IL-1更强烈，且Th1和Th2细胞表达IL-36R mRNA水平较IL-1高。

2.对细胞因子的作用：鼠BMDCs和CD4+T细胞持续性表达IL-36R，当受到IL-36刺激，BMDCs产生促炎症性细胞因子如IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23等，CD4+T细胞产生IFN-γ、IL-4、IL-17等，这些应答反应均可被IL-36Ra所拮抗。

3.IL-36诱导细胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的转录依赖的是caspase-1，而不是caspase-3/7的激活，当出现IL-36γ时可能意味着病毒感染、细胞死亡。

应用^[8][9]

重组小鼠IL-36Α,160A.A.用于小鼠模型相关疾病的诊断及研究：

1、IL-36与银屑病IL-36在皮肤中大量表达，并在皮肤病发病机制中扮演重要角色。银屑病患者的皮肤中均有IL-36Ra和IL-36激动剂(IL-36α，IL-36β和IL-36γ)的表达。在转基因小鼠基底角质细胞中，IL-36α的过表达导致皮肤角质化过度及棘皮症，其表现出的症状与银屑病造成的皮肤损伤所示症状相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α转基因小鼠中皮肤损伤的程度会加剧，说明IL-36Ra对炎症性疾有抑制作用。另外，将银屑病患者损伤的皮肤组织移植到免疫缺陷小鼠中，小鼠的修复能力主要取决于IL-36R的水平。

在人类银屑病的皮肤损伤中，IL-36的过表达与Th17细胞因子相关，并且IL-36的过表达能增强MAPK和NF-κB通路的活化。银屑病与TNF-α，IL-22和IL-17这些细胞因子有关，而这些细胞因子与IL-36细胞因子之间又有着密切的相互作用，这也间接地说明了IL-36与银屑病的发病机制密切相关。

在用TNF治疗银屑病患者的过程中，TNF降低患者IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36Ra的表达。IL-36RN的突变会造成一种罕见的疾病，即弥漫型脓疱银屑(GPP)的发生。IL-36RN突变方式有终止子的过早引入、移码突变和某个氨基酸的替换，这些都能造成IL-36Ra蛋白的错误折叠，从而使IL-36Ra表达降低和稳定性下降。此外，错误折叠的IL-36Ra不能抑制IL-36R介导的炎症。

2、IL-36与慢性肾脏疾病IL-36α在肾小管间质病变中过表达，IL-36α位于从远曲小管(DCT)到皮质集合管(CD)的上皮细胞中，通过对IL-36α有关的上皮细胞的超微结构的检测发现IL-36α存在于细胞质核糖体、囊泡和细胞核中，同时在这些肾小管周围发现有CD3+T细胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌动蛋白的间充质细胞的渗透，通过对尿液IL-36αmRNA的检测发现其表达出现在肾脏出现功能障碍之前。

3、IL-36与肺部炎症及其他疾病在小鼠中，编码IL-36γ的基因靠近过敏原诱导支气管高反应基因座位。有研究报道，哮喘小鼠肺中IL-36γ的表达较正常小鼠明显增高，IL-36γ可能参与小鼠肺部炎症的发病机制。另有报道显示，给小鼠气管内注射10μgIL-36γ，会导致中性粒细胞浸润，IL-36γ能够对中性粒细胞炎症进行调节。

IL-36与肥胖症也密切相关。IL-36Ra在分化的脂肪细胞前体中表达，且能被促炎因子TNF-α抑制。此外，脂肪组织中的巨噬细胞也表达IL-36α，且其表达能被脂多糖诱导。IL-36α和IL-36β能诱导成熟脂肪细胞中炎症性基因的表达。有研究证实细胞因子IL-36γ在肠道炎症反应中有助于缓解炎症反应并促进伤口愈合。

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