(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的制备及应用

背景及概述

泊沙康唑(POS，posaconazole)是目前新发现的第二代三唑类抗真菌药物，因具有广谱、高效和低毒的药效特点而备受青睐。(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯是合成泊沙康唑的重要中间体。本文简述其制备工艺。

制备工艺

向 500ml 三口瓶中加入（5R,3R）-5-（2,4-二氟苯基）-5-碘甲基四氢呋喃-3-甲醇异丁酸酯（31.45g，0.074mol）和干燥DMSO（250mL）、三氮唑钠（31.45g，0.345mol），室温下搅拌 1h，升温至70-90℃反应24h，HPLC检测原料反应完（<1.5%）。反应液冷却到室温后加入饱和冰盐水（600mL），搅拌，用 EA（250mL×2）萃取，水（250mL）洗，旋蒸浓缩，得黄色油状物直接投入下一步反应。向上步油状产物中加入 EtOH（120mL）、水 40（mL），NaOH（6.0g，0.15mol），升温，40~65℃反应 3h，TLC 检测（PE：EA=3：1）原料反应完。旋蒸浓缩，加入水（250mL）、EA（250mL），分液，水洗 EA 相，干燥，浓缩得20.3g 黄色油状物。将油状粗品过柱纯化（洗脱剂 DCM / MeOH=40：1）得16.0g 淡黄色固体（5R,3R）-5-（2,4-二氟苯基）-5-（1,2,4-三唑-1-甲基）四氢呋喃-3-甲醇，两步收率 73.09%，纯度 98.3%。

向 250ml 三口瓶中加入（5R,3R）-5-（2,4-二氟苯基）-5-（1,2,4-三唑-1-甲基）四氢呋喃-3-甲醇（9.2g，0.031mol），DCM（92mL），搅拌溶清。反应液降温至-15~0℃，缓慢滴加 Et3N(6.62g，0.065mol)、TsCl(7.13g，0.037mol)，10~30℃搅拌 20min，升温至回流，反应 24h，TLC 检测（DCM：MeOH=25：1）原料完全反应。加入 10%盐酸（50mL）、9%NaHCO3（50mL）、水（50mL）洗涤，分液得有机相，浓缩得淡黄色固体。向浓缩液中加入DCM（20mL），滴加正庚烷（180mL），0℃结晶 1h，过滤，真空干燥，得10.87g 灰白色固体(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯，收率77.62%，纯度 96.5%[1]。

图1 (5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的合成反应式

参考文献

[1]靳凤民，张静. 泊沙康唑的合成［J］. 中国新药杂志， 2015，24（5）：560-564.