6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成

介绍

6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺是一种有机化合物，英文名称为6-(Bromomethyl)-2,4-pteridinediamine hydrobromide。分子式为C7H8Br2N6。外观为浅棕色至棕色固体。它可以用作有机合成中间体、医药中间体等等。它是甲氨蝶呤（一种抗肿瘤药物）的中间体，因此它在医药合成领域具有重要用途。

图一 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺

合成

2，4-二氨基-6-（羟甲基）蝶啶盐酸盐（4.40克；19.19毫摩尔）溶解在热水（150毫升）中，并通过加入1 M NaOH（大约20毫升）。过滤沉淀物，用水洗涤，并用P2O5真空干燥。随后，将其悬浮在DMAc（25毫升）中，并加入二溴化三苯基膦（18.12克；42.92毫摩尔）。将混浊的反应混合物在200℃下搅拌20小时。4-（甲氨基）苯甲酸（2.95克；19.50毫摩尔）和DIPEA（5.04克；39.00毫摩尔），并将混浊的反应混合物在200℃搅拌3天。然后，将其倒入0.33 M NaOH溶液（250 mL）中，滤出沉淀，并通过加入10%乙酸水溶液中和滤液（约20毫升）。过滤沉淀物，用水洗涤，用甲醇（30 mL）研制，并在真空中用P2O5干燥，得到米色/橙色粉末的产物6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺（3.48g；56%）[1]。

图二 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成

将5毫摩尔2，4，5，6-四氨基嘧啶二溴化物在50毫升甲醇中的悬浮液用7.5毫摩尔β-溴代丙酮肟在10毫升甲醇中的溶液在回流温度下处理2小时。在室温下用浓NH3中和后收集2，4-二氨基-6-（溴甲基）蝶啶，用甲醇、乙醚洗涤并在烘箱中于100℃干燥。1H核磁共振（250兆赫，百万分率，二甲基亚砜-d6），δ 8.84（南、1H、C7-H）。产率为88%[2]。

图三 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成2

在30分钟内将溴(59.6克，0.373摩尔)滴加到搅拌着的三苯基膦(97.7克，0.373摩尔)在无水486毫升二甲基乙酰胺(DMAC)中的溶液中，该溶液保持在约10℃(冰浴)并避免接触大气水分。(残留在漏斗中的溴用10毫升DMAC冲洗)。得到含有细分的结晶二溴化三苯基膦的光滑悬浮液。2，4-二氨基-6-蝶呤甲醇。通过粉末漏斗(借助于10毫升DMAC)一次性加入上述HBr (2) (25.4克，0.093摩尔)。移开冰浴，将搅拌的混合物温热至20-25℃，约1小时后，溶液完全溶解。溶液逐渐呈现暗红色，在20-25℃下保持1小时以上，然后在用EtOH (72 ml)处理之前冷却(冰浴)。冷藏过夜后，真空蒸发除去溶剂。将黑色半固体残余物与两份300毫升的苯一起搅拌(以除去三苯基氧化膦)，通过倾析将每份从不溶于苯的产物中除去。将剩余的固体在搅拌下溶解在已经预热到80℃的冰醋酸(660 ml)中。将混合物保持在80℃的浴中，直到溶液完全溶解。随着深色溶液冷却，分离出棕褐色结晶固体。隔夜冷藏导致AcOH部分冻结。解冻后，收集固体，用冷的AcOH洗涤，然后用Et2O洗涤，并在25℃、56℃和110℃的连续温度下真空干燥(在P2O5和NaOH颗粒上)(较高的温度是完全除去AcOH所必需的)。产量为15.3克(49%)。通过加入Et2O从MeOH溶液(Norit)中再沉淀，然后真空干燥(25℃，P2O5)，进一步纯化该样品，得到13.0 g (42%)浅黄色固体6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺[3]。

图四 6-溴乙基-喋啶-2,4-二胺的合成3

参考文献

[1]ROBILLARD ,MARC,S., et al.USE OF THE STAUDINGER LIGATION IN IN VIVO ASSEMBLY OF A BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUND[P].IB2007050969,2007-12-13.

[2](US) A J Z .Aminopterin dosage forms and methods for inflammatory disorders[P].US20050078271,2006-9-14.

[3]ZEBALA ,John,A..AMINOPTERIN DOSAGE FORMS FOR INFLAMMATORY DISORDERS[P].EP06748317,2017-11-01.