他达拉非中间体的合成

发布日期:2024/6/4 9:11:22

介绍

他达拉非中间体是合成他达拉非的关键中间体，他达拉非(Tadalafi)是一种磷酸二酯酶5抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(Eli Lillv)联合开发。2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比，其具有选择性高，半衰期长，患者有更大的自主性等优点。

他达拉非中间体.jpg

图一他达拉非中间体

合成

他达拉非中间体的合成分为四步，前两步为单体合成和催化剂制备，具体步骤如下：

(1)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入D‑色氨酸甲酯(2.18g，10mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和二氯甲烷(50m L)，搅拌混合均匀后冷却至0℃，并加入胡椒酸酰氯(2.03g，11mmol)，搅拌反应6h后加入冷水，二氯甲烷萃取后合并有机相，再依次用稀盐酸和水洗涤，干燥，浓缩，得到酰胺；

(2)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中加入上述酰胺、磷酰氯(4.60g，30mmol)以及甲苯和乙腈(3:1)组成的混合溶剂(50mL)，加热回流搅拌反应2h后冷却至室温，浓缩，将所得浓缩物用氢氧化钠溶液(20wt％)调节p H值为10，二氯甲烷萃取后合并有机相，干燥，浓缩，使用柱层析分离纯化，洗脱剂选用甲醇和二氯甲烷＝1:8，得到结构式I所示10化合物(收率94％，纯度99.2％)；

(3)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入结构式I所示化合物(3.48g，10mmol)、二氯化钯(0.09g，0.5mmol)、双膦配体L1(0.83g，1mmol)、氯化亚铜(0.20g，2mmol)、三乙基硅烷(3.49g，30mmol)和二氯甲烷(100m L)，搅拌反应24h后，冷却至室温，采用硅藻土过滤，浓缩后得到粗品，使用柱层析分离纯化，洗脱剂选用甲醇和二氯甲烷＝1:10，得到结构式II所示他达拉非中间体(收率95％，ee值99.5％，纯度99.6％)；

(4)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入结构式II所示他达拉非中间体(3.50g，10mmol)、三乙胺(2.02g，20mmol)和二氯甲烷(100m L)，室温下搅拌10min，滴加溶有氯乙酰氯(1.13g，10mmol)的二氯甲烷溶液(20m L)，室温下搅拌反应1h后加入水，析出固体，降温至‑5℃后搅拌0.5h，离心，二氯甲烷洗涤，干燥，得中间体(收率96％，纯度99.1％)[1]。