5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯的制备及应用

背景及概述

乌帕替尼是一种口服JAK1抑制剂，用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎等疾病。5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯是合成乌帕替尼的重要中间体。此外，5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯也是一种重要精细化工原料和医药中间体，本文简述其制备工艺。

图1 5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯性状图

制备工艺

参考文献[1]涉及一种5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯的制备方法，以5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚为起始原料，先后经过与氨水、对甲苯磺酰氯、氯甲酸叔丁酯等一系列取代反应制得5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯，制备工艺简单化，反应条件不苛刻，反应过程中未有大量的副产物出现，操作方便且后处理不繁琐，产品得到明显提高，催化条件下反应时间缩短，节约了生产产本和时间，适合大规模工业化生产。

包括以下步骤：

（1）以5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚为原料，在温度155℃和4MPa的压力下与配好的25%氨水进行反应，其中5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚与氨水的摩尔比为1：14。反应体系中加入氯化亚铜/氯化亚锡复合催化剂，氯化亚铜、氯化亚锡摩尔比为2：1，催化剂总用量为5-溴-4 ,7-二氮杂吲哚质量的3%；

（2）将步骤（1）得到的化合物1溶于二氯甲烷中，并加入碳酸钾和四丁基溴化铵，其中碳酸钾与对化合物1的摩尔比为1 .3：1，四丁基溴化铵的质量为化合物1的2%，然后在常温条件下缓慢加入对甲苯磺酰氯，化合物1和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1 .3，添加完对甲苯磺酰氯后继续反应105min ,反应结束后过滤除去沉淀，减压蒸馏除去二氯甲烷，用水乙酸乙酯萃取3次，萃取后用硫酸钠干燥11h，过滤、减压浓缩；

（3）将步骤（2）得到化合物2溶于甲苯中，缓慢加入氯甲酸叔丁酯，于75℃下反应3h，反应液也还添加有碳酸钾，所述化合物2、氯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为0 .8：1：1，反应结束后过滤、萃取、干燥，最后减压浓缩得到5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯。

参考文献

[1]CN110105363A - (5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯的制备方法