N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的合成

简介

N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸是一种含有氨基、羧基、羟基和金刚烷骨架的复杂有机化合物。其结构中的叔丁氧羰基（Boc）是一种常用的氨基保护基团，可以在化学反应中保护氨基不被其他基团攻击；而金刚烷骨架则赋予了该化合物高度的稳定性和刚性。此外，甘氨酸作为一种天然氨基酸，赋予了该化合物良好的生物相容性和生物活性[1]。

图1N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的性状

合成

将二碳酸二叔丁酯（1.022kg；4.68mol）加入到（αS）-α-氨基-3-羟基三环[3.3.1.1]癸-1-乙酸（式2）的一部分溶液（477.5g；2.12mol）中。将该混合物在环境温度下搅拌，用pH稳定滴定仪使用10N NaOH将pH调节至10并保持在10。当剩余的起始材料少于1.0%时，在加入Boc2O后4小时反应完成。用35%H2SO4将混合物的pH调节至~8，并向混合物中加入i-PrOAc（5.0L）。然后用35%H2SO4将混合物的pH调节至2.0，并在该pH下保持5-10分钟。加入二钙石（250g）；将混合物搅拌约10分钟，然后在Buchner漏斗中通过滤纸上的Dicalite垫（250g）过滤。将Dicalite垫进一步用2.5L i-PrOAc洗涤。用10N NaOH将滤液的pH调节至8。在沉降1小时后，包括界面的有机层被丢弃。向水层中加入i-PrOAc（7.5L）。用35%H2SO4将混合物酸化至pH~2，然后加热至约40°C并在温和搅拌下保持4小时。分离各层并保存有机提取物。用i-PrOAc（3.75L）提取具有界面的水层，并在400C下2小时后再次分离各层。用i-PrOAc（3.75L）再次提取具有界面的水层，并在40°C下2小时后分离各层。合并的有机提取物（15L）通过蒸馏浓缩至~4.5L。然后在10-15分钟内向该溶液中加入庚烷（~10L），同时将温度保持在~82-89°C。将反应器夹套温度设置为70°C，并在此温度下保持1小时。冷却后不久发生结晶。然后将反应器夹套温度设定为40°C，并在此温度下保持30分钟。将悬浮液冷却至环境温度，然后进一步冷却至0-5°C。在0-5°C下搅拌一小时后，过滤产物。产物用庚烷（2.5L）洗涤，然后在40°C下真空干燥，得到N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，产率607.0g，88%[1-2]。

参考文献

[1]程青芳,张金彪,王静文,等.一种合成沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的方法:CN 201410195327[P][2024-05-14].

[2]王安民,陈英杰,陶铸,等.N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的合成[J].化学研究与应用, 2014, 26(4):5.