N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的生产工艺

背景及概述

为了提高药物载体的水溶性，通常采用在金属纳米颗粒上螯合具有高水溶性的NTA(氨基三乙酸的简称)或者在胶束嵌段共聚物上枝接NTA。N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸是生产NTA的主要原料，本文简述N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的合成研究。

制备工艺

以L-赖氨酸为起始物料，通过铜离子螯合，引入Boc保护N6，再脱除铜离子，得到N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸，经与两分子溴乙酸反应后通过酸性体系分解叔丁氧基羰基得到产物N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸[1]。

图1 N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的合成反应式

S1、制备N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸：在500ml三口瓶中加L-赖氨酸(14.6g，1.0当量)，水150ml，搅拌下加入无水硫酸铜(12.5g，0.5当量)，室温搅拌反应4h，加入丙酮15ml，Boc2o(24g，1.1当量)，碳酸氢钠(16.8g，2当量)，室温搅拌反应过夜，有大量蓝色固体析出，过滤，将固体加入100ml水中，再加入硫化钠(3.9g，0.5当量)，有大量黑色固体析出，过滤，收集滤液，调pH至中性，降温析出白色固体，得到产物N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸。

S2、制备N2,N2双(羧甲基)-N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸：N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(24.6g，1.0当量)加至2M氢氧化钠溶液(110mL，2.20当量)，搅拌溶清备用；500mL三口瓶中，加入溴乙酸(27.8g，2.0当量)，加入2M氢氧化钠溶液(150mL，3.0当量)，降温至0℃，滴加准备好的N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸溶液，滴毕，在0℃下搅拌2小时，升温至50℃下搅拌6小时；体系降温至0℃，加入乙酸乙酯150ml，滴加6N盐酸调pH值至2，滴加过程保持内温不超过15℃，滴毕分层萃取，元明粉干燥，浓缩至干，得到白色固体，烘干得到产物31.9g，收率88%。

S3、制备N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸：250ml三口瓶中加入2M乙酸乙酯氯化氢溶液120ml，搅拌下加入N2,N2双(羧甲基)-N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-赖氨酸(36.2g，1.0当量)，搅拌反应过夜，有固体析出，过滤，收集的固体经真空烘干后加入150ml去离子水中，搅拌下加入氢氧化钠(4g，1.0当量)，控制内温至60℃，体系溶清搅拌1h，再降温至0℃搅拌2h析出大量固体，过滤，去离子水冲洗，烘干得到产物23.6g，收率90%。

参考文献

[1]CN108586291A-一种N,N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的生产工艺