盐酸舒托必利的制备

背景及概述^[1][2]

盐酸舒托必利具有中枢抗多巴胺作用。作用于多巴胺D2受体，为多巴胺受体阻断剂。其镇静作用较舒必利强，对躁狂、幻觉、妄想及精神运动性兴奋有抑制作用。本品与氯丙嗪、氟哌啶醇及锂相比具有作用速度快、强、毒副作用小，故在控制急性精神兴奋状态方面有特点。类似舒必利，有多巴胺受体阻断作用和明显的镇静作用。具有抗躁狂、精神运动抑制、幻觉和妄想作用。其控制精神运动兴奋作用较舒必利强。对意志缺乏及情感迟钝作用也很好。对阿扑吗啡诱发呕吐的抑制和交感神经末梢多巴胺受体阻断作用较舒必利强3倍，比氟哌啶醇强7～19倍。主要用于急性精神分裂症的控制。

制备^[1-2]

方法一、一种盐酸舒托必利的制备方法，包括如下步骤：

（1）、首先将2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2氨甲基四氢吡咯烷加入到反应容器中，然后再将乙二醇加入到反应容器中在氮气保护下升温搅拌，在90-95℃下反应10小时，反应结束后，将反应液加水搅拌并降温至20-30℃之间，分层，有机层常压浓缩，再在浓缩液中加入乙醇后常压浓缩，最后调节PH至1，降温至 0- -5℃，搅拌析晶、离心、洗涤，得湿品，湿品经真空干燥、真空冷却至常温，得盐酸舒托必利干粗品；

（2）、将步骤（1）得到的盐酸舒托必利干粗品和无水乙醇，升温搅拌至完全溶解，加入活性炭，加热至回流，回流20-30分钟后，趁热抽滤，滤液在0-5℃保持1小时后离心、真空干燥、真空冷却至常温后取出，得干盐酸舒托必利产品。

方法二、

以2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，经酯化、缩合、酸化 三步反应制得产品，缩合、酸化两步反应实际操作连续化，合为一步操作工序， 合成步骤可描述如下：

(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸与甲醇反应，得到2-甲氧基-5-乙磺酰基 苯甲酸甲酯；

(2)步骤(1)得到的2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯与N-乙基-2-氨甲 基四氢吡咯烷与反应，得舒托必利；

(3)用盐酸酸化舒托必利得盐酸舒托必利。

 具体操作如下：

(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制备

在干燥的三口瓶中，先投入甲醇(385ml)，然后在搅拌下，缓缓加入浓硫酸(38ml)，控制温度小于30℃，最后加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸(100g)；加毕，搅拌 加热至回流，反应4hrs，冷却放置，抽滤，水洗至中性，得白色晶体2-甲氧基 -5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(91.5g)，熔点126.5-128℃，收率86.5％。

(2)盐酸舒托必利的的制备

在500ml三口瓶中，先投入乙二醇(135ml)，然后在搅拌下依次投入N-乙基-2- 氨甲基四氢吡咯烷(33.5ml)、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(50g)；投毕， 加热至80±5℃保温反应10hrs，反应毕，冷至室温，然后用盐酸酸化至pH＝1， 得类白色晶体，用乙醇重结晶得白色晶体盐酸舒托必利(69.4g)收率91.6％， 熔点180-183℃，高效液相色谱图中，本品保留时间、峰形与法国进口品一致， 含量为99.2％，；产品其它分析数据如下，IR(KBr)V：3400cm^-1(胺基νN-H)，2941cm^-1 (苯环νAr-H)，2489cm^-1(νC-H)，2007 cm^-1、1915 cm^-1、1841 cm^-1 (苯环泛频峰)， 1656cm^-1 (羧基νC＝O)，1594 cm^-1、1538 cm^-1、1486 cm^-1 (苯环νC＝C)，1294 cm^-1、 1113 cm^-1 (磺酰基νS＝O)，1006 cm^-1 (醚νC-O)；元素分析：C：52.06％(理论值 52.18％)，H：6.84％(理论值6.9％)，N：7.09％(理论值7.16％)，S：8.22％(理论值 8.19％)，Cl：9.03％(理论值9.09％)。

药理作用^[3]

本品为苯酰胺类抗精神病药。能选择性地阻断多巴胺(D2)受体，具有较强的抗兴奋躁动、抗躁狂和抗幻觉、妄想作用。其控制精神运动兴奋作用较舒必利强，对意志缺乏及情感迟钝也有较好的作用。对阿扑吗啡诱发呕吐的抑制作用和交感神经末端多巴胺受体的阻断作用，比舒必利强3倍，比氟哌啶醇强7～19倍。

用途^[3]

治疗急性精神分裂症。0.4～1.2g/d，分2～3次口服。最多2.4g/d，分次口服。急性症状改善后改用维持量，0.4～0.6g/d。

主要参考资料

[1] CN201410689244.5 一种盐酸舒托必利的制备方法

[2] CN200510063374.9 盐酸舒托必利的新合成方法

[3] 临床用药速查手册