Clozapine N-Oxide(5-HT2拮抗剂)

背景^[1-6]

Clozapine N-Oxide(5-HT2拮抗剂)是抗精神病药物氯氮平的主要代谢产物也是是5-羟色胺受体5-HT 2A亚基的拮抗剂，推测可改善抑郁，焦虑和与精神分裂症相关的负面认知症状。Clozapine N-Oxide微溶于水，溶于丙酮，极易溶于氯仿在水中的溶解度为0.1889 mg/L（25°C）。哺乳动物5-HT 2A受体是5-HT 2受体的亚型，属于5-羟色胺受体家族是G蛋白偶联受体（GPCR）。

Clozapine N-Oxide是一种非典型抗精神病药物，主要用于对其他抗精神病药物无反应或不耐受的人群。这意味着他们未能对至少两种不同的抗精神病药作出令人满意的反应。已经证明，与典型的抗精神病药相比，它可以更有效地减轻精神分裂症的症状，对那些对其他药物反应不佳的患者有更明显的效果。

Clozapine N-Oxide被归类为非典型抗精神病药，因为它与5-羟色胺以及多巴胺受体结合。口服给药后Clozapine N-Oxide的吸收几乎完全，但由于首过代谢，口服生物利用度仅为60-70％。口服给药后达到峰值浓度的时间约为2.5小时，食物似乎不影响氯氮平的生物利用度。氯氮平的消除半衰期在稳态条件下约为14小时（随日剂量而变化）。

氯氮平在肝脏中通过细胞色素P450系统广泛代谢为适合在尿液和粪便中消除的极性代谢物。主要代谢产物诺氯氮平（去甲基-Clozapine N-Oxide）具有药理活性。细胞色素P450同工酶1A2是Clozapine N-Oxide代谢主要酶，但2C，2D6，2E1和3A3/4似乎发挥作用也是如此。该试剂诱导（例如，香烟烟雾）或抑制（例如，茶碱，环丙沙星，氟伏沙明）CYP1A2可分别增加或减少Clozapine N-Oxide的代谢。

例如，由吸烟引起的新陈代谢的诱导意味着与非吸烟者相比，吸烟者需要高达两倍的Clozapine N-Oxide剂量才能达到相等的血浆浓度。Clozapine N-Oxide和去甲氯苯胺（去甲基-Clozapine N-Oxide）的血浆水平也可以监测，尽管它们显示出显着的变异程度，并且在女性中更高并且随着年龄的增长而增加。Clozapine N-Oxide和norclozapine的血浆水平的监测已被证明在合规性，代谢状态，预防毒性的评估是有用的，并且在剂量优化。Clozapine N-Oxide可能会引起副作用，其中一些是严重的并且可能致命。

常见的副作用包括便秘，尿床，夜间流口水，肌肉僵硬，镇静，震颤，直立性低血压，高血糖和体重增加。Clozapine N-Oxide可导致精神分裂症患者不同程度的血脂水平改变、血糖升高及体质量增加,其程度可能与氯氮平的剂量有关。

Clozapine N-Oxide联合其他药物治疗难治性精神分裂症,并不是简单的作用相加,合用可能使神经受体功能甚至生化方面发生有益于健康的生物学变化,从而使精神功能恢复正常,病情得以控制。故针对具体患者对所用的药物做合理配伍,有可能达到提高疗效、减少不良反应的目的,可作为难治性分裂症治疗的策略之一。

应用^[7][8]

Clozapine N-Oxide(5-HT2拮抗剂)可用于精神分裂症临床治疗的代谢模型的研究：

精神分裂症是一种严重影响患者及家属生活质量的致残性精神障碍。目前对精神分裂症的治疗仍以药物疗法和电惊厥疗法为主,尽管心理疗法和康复疗法也是不容忽视的治疗手段,但在临床上抗精神分裂症药物Clozapine N-Oxide的应用仍然占据核心地位。在

氯氮平及其代谢产物在兔体内的死后分布研究中按LD50(270 mg.kg-1)与4 LD50(1 080 mg.kg-1)氯氮平给新西兰大白兔灌胃,待实验动物心跳呼吸等生命体征全部消失后,在死亡当时,迅速解剖动物,提取心血、尿、脑、心、肝、脾、肺、肾等组织,样本冷冻保存,经固相萃取提取后,LC/MS/MS定性、定量检测其中氯氮平(CLP)及其代谢物去甲氯氮平(DMCLP)、N-氧化氯氮平(CLP-NO)的含量。结果氯氮平及其代谢物的死后分布存在器官的依存性,肺、肝、肾等器官的分布浓度高,而玻璃体液及下肢肌分布浓度较低。随着染毒剂量的增加,CLP及其代谢物在组织中浓度(尿液除外)有所升高,CLP代谢物与原体浓度的比值随剂量的增加有所下降。

参考文献

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[6]When God was tired:clozapine overdose.Mack RB.NC MedJ.1993

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