乐卡地平的药理作用

概述^[1][2]

乐卡地平具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，是至今所应用的膜结合系数最高的钙离子拮抗剂之一，其质子化的氨基基团使其在血浆与组织壁之间的颗粒交换变得更为容易，因此乐卡地平能迅速从血浆中转移至动脉血管壁，并顺利进入细胞膜脂质双层，并在脂质双层中聚集，接近钙离子通道受体，同时其从细胞膜解离和流脱速度非常缓慢，比拉西地平慢40%。故乐卡地平具有较短的血浆半衰期，而有持久的临床降压作用，可能是乐卡地平临床不良反应较小的原因。

结构

药理作用^[3]

本品是新一代的二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用少。体外研究发现，乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。由于具有较大的疏水基因，脂溶性强，乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑肌细胞膜结合紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久。

适应证^[3]

治疗轻、中度原发性高血压。

药代动力学^[4]

本品为消旋体，有效部分为S型异构体。轻中度高血压患者口服10或20mg后，其Tmax为2～3h，Cmax分别为1.75和4.09μg·L-1，其AUC与剂量呈现非线性相关，表明此药物具有首过代谢的饱和性。食物可增加本品的吸收，12例健康受试者单剂量口服20mg，其Cmax由禁食的3.20μg·L-1增至高脂肪餐后的10.21μg·L-1，故推荐饭后服用。本品吸收后迅速分布、积聚在细胞膜脂质双层，蛋白结合率高于98%[1]。本品口服后，主要由CYP3A4代谢而具有广泛首过效应，无活性代谢产物约50%由粪便排出，44%由尿排出。药物呈双相消除，终末消除半衰期(t1/2β)为2.8～3.7h。

药物相互作用^[3]

1.本品可安全地与β受体阻断剂、利尿剂或ACE抑制剂同时服用。但值得注意的是，乐卡地平与β受体阻断剂同在肝脏代谢，有协同作用

2.同时服用地高辛或西咪替丁(高于800mg/d)需注意观察。

3.同其他二氢吡啶类钙离子通道阻滞一样，应慎与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、氟西汀、利福平、特非那定、阿司咪唑、环孢素、胺碘酮、奎尼丁、某些苯二氮䓬类(如地西泮和咪达唑仑)、普萘洛尔和美托洛尔同时服用。

4.同时服用抗惊厥药，如苯妥英或卡马西平，需要谨慎。

5.西柚汁可增强本品的作用，应避免同时使用。

6.乙醇可能强化其抗高血压药的作用，建议服用本品时严格限制含酒精饮料的摄入。

制备^[5]

一种高收率、安全、无污染、成本低廉、操作简便的获得高纯度盐酸乐卡地平的制备方法，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。具体步骤为：

(1)2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸二甲酯（DHPCOOCH3）的制备：取5g(0.033mol)间硝基苯甲醛，8mL(0.072mol)乙酰乙酸甲酯，10mL乙醇，加入100mL的三口烧瓶中，搅拌下升温至58℃，向其中加入4g(0.05mol)碳酸氢铵，4mL水，搅拌至无气泡产生。升高温度，加入沸石，搅拌回流5h。冷却，抽滤，干燥，称重的黄色固体9.4g。

(2)2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸单甲酯（DHPCOOH）的制备：取7.0g(0.02mol)DHPCOOCH3与120mL甲醇于500mL三口烧瓶中，搅拌均匀，6.4g(0.16mol)NaOH水溶液冷却后加入反应瓶，慢慢加热至75℃回流反应5h，减压蒸馏出部分甲醇，向剩余物中加入400mL水，加入0.5g活性炭，55℃下搅拌半小时，抽滤，滤液用6NHCl溶液调节pH=2.5，抽滤，干燥，得土黄色粉末3.89g，用甲醇重结晶2次，得浅黄色固体。

(3)盐酸乐卡地平的制备：取5.0g(0.015mol)DHPCOOH、2.6mL(0.018mol)三乙胺和50mL甲苯于250mL三口烧瓶中，搅拌均匀，冰水浴下滴加2.4mL(0.0166mol)氯磷酸二乙酯，滴完后搅拌反应3h，分批加入4.49g(0.015mol)2，N‑二甲基‑N‑(3，3‑二苯基丙基)‑1‑氨基‑2‑丙醇即乐卡地平侧链，回流反应5h，蒸除甲苯，残余油状物用乙酸乙酯加热回流溶解，依次用11mL10%NaOH溶液、11mL水、13mL6NHCl溶液、11mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，取有机相旋转蒸发溶剂，得暗红色油状物，用乙二醇二甲醚重结晶，加入晶种，于25℃搅拌24~96h析晶，抽滤，滤饼于70℃干燥，称重得4.23g，再用THF重结晶两次，得黄色固体（液相色谱测定纯度大于99.91%），熔点为186~188℃，

主要参考资料

[1] 新型钙离子拮抗剂乐卡地平

[2] 新型二氢吡啶钙拮抗剂—乐卡地平

[3] 新编临床药物学

[4] 乐卡地平

[5] CN201110406272.8一种规模化制备盐酸乐卡地平的方法