间羟胺的用途及制备

背景及概述^[1][2]

间羟胺主要作用于α受体，对β1受体作用较弱；部分作用是通过促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素。适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。用于因出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压的辅助性对症治疗，也可用于治疗心原性休克或败血症所致的低血压。目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。也有一些科研人员尝试用手性催化体系还原方法，但其缺点是手性催化剂及配体非常昂贵，生产成本很高，目前仅用于实验室小试阶段。

结构

用途^[2]

本品主要作用于a受体，直接兴奋a受体，较去甲肾上腺素作用为弱但较持久，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似。能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加。对心率的兴奋不很显著，很少引起心律失常，无中枢神经兴奋作用。由于其升压作用可靠，维持时间较长，较少引起心悸或尿量减少等反应。连续给药时，因本品间接在肾上腺素神经囊泡中取代递质，可使递质减少，内在效应减弱，故不能突然停药，以免发生低血压反跳。适用于各种早期休克及手术时低血压，还可用于心肌梗死性休克。

药代动力学^[3]

本品的人体药代动力学参数尚缺乏研究。肌注10分钟或皮下注射5～20分钟后血压升高，持续约1小时；静注1～2分钟起效，持续约20分钟。不被单胺氧化酶破坏，作用较久。主要在肝内代谢，代谢物多经胆汁和尿排出。

用药说明^[2]

(1)本品不能代替补充血容量，当血容量不足时应先纠正后，再用本品。

(2)给药途径静注为宜，选择较粗大的静脉。

(3)临用前应先稀释。

(4)静注或静滴应避免外溢，一旦发生用酚妥拉明5～10mg稀释于10～15m生理盐水中做局部浸润。

(5)肌注部位应慎重选择。

(6)长期应用可产生蓄积作用，以至停药后血压仍偏高。

(7)停药应逐渐减量。

(8)过量应立即停药。

应用注意^[2]

(1)为避免引起心律失常，不可与环丙烷、氟烷等同时使用。

(2)对甲状腺机能亢进、高血压、充血性心力衰竭及糖尿病患者用。

(3)有蓄积作用。如用药后血压上升不明显，必须观察10分钟以上，才决定是否增加剂量，以免冒然增加剂量致使血压上升过高。

(4)连用可引起快速耐受性。

(5)不宜与碱性药物共同滴注，以免引起分解。

不良反应^[2]

1．心律失常，发生率随用量及病人的敏感性而异。

2．升压反应过快过猛可致急性肺水肿、心律失常、心跳停顿。

3．过量的表现为抽搐、严重高血压、严重心律失常，此时应立即停药观察，血压过高者可用5～10mg酚妥拉明静脉注射，必要时可重复。

4．静脉滴注时药液外溢，可引起局部血管严重收缩，导致组织坏死糜烂或红肿硬结形成脓肿。

5．长期使用骤然停药时可能发生低血压。

制备^[5]

一种重酒石酸间羟胺的合成方法，包括如下步骤：

S1：原材料制备：将亚硫酸氢钠溶解于水中，加入间硝基苯甲醛，于40℃温度下搅拌溶解得加成物，在加成物中加入硫酸亚铁，同时在90℃下加热3h，且加热的过程中继续搅拌，使其还原为氨基物，将还原液冷至15℃以下，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，再于100℃水解得间羟基苯甲醛，水解所得的间羟基苯甲醛经活性炭进行脱色，脱色完毕后的间羟基苯甲醛溶液在120℃下进行加热结晶；

S2：加成反应：将结晶的间羟基苯甲醛放置在合成瓶内，同时向合成瓶内部分别加入硝基乙烷和硫代硫酸钠滴定液，且向合成瓶内部倒入90℃的温度热水，热水加入完毕后将合成瓶进行密封，同时均匀用力的进行震荡10min，使其之间相互溶解混合，震动完毕后合成瓶内部加入催化剂进行催化，然后静置15min；

S3：初步结晶：静置15min后通过100℃的温度对合成瓶内部的溶液进行加热，使其内部的混合溶液呈固体状，同时将固体状物体从合成瓶内部取出冷却；

S4：成盐：将S3中冷却的固体状物体放置一个新的合成瓶内部，同时向其内部加入醋酸铜一水合物和乙酸乙酯进行混合搅拌，搅拌时间为3min，致使混合溶液呈糊状，然后在70℃的温度下进行加热，致使糊状溶液再次结晶；

S5：合成反应：在一个新的合成瓶内部加入酒石酸无水乙醇饱和溶液，同时将S4中结晶物取出放置装油酒石酸无水乙醇饱和溶液的合成瓶内部，同时均匀搅拌2min，然后静置6h，析出产品重酒石酸间羟胺；

S6：再次结晶：向析出产品重酒石酸间羟胺的合成瓶内部加入无水乙醇，同时进行搅拌工作，且在搅拌的过程中，使用70℃的温度进行加热，直至再次结晶即可的终重酒石酸间羟胺。

主要参考资料

[1] CN201710521462.1重酒石酸间羟胺的合成方法

[2] 临床医护用药手册

[3] 重酒石酸间羟胺注射液说明书

[4] 新编心血管药物手册

[5] CN201811237575.X一种重酒石酸间羟胺的合成方法