弗斯特罗定的药理作用与制备

背景及概述^[1][2]

膀胱过度活动症(overactivebladder，OAB)是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等组成的症候，这些症状可以单独出现，也可以任何复合形式出现。膀胱过度活动症在成人中发生率为16%，治疗代表药物有达非那新(M3受体阻滞药)、奥昔布宁、丙哌凡林和托特罗定等。由于普遍耐药，他们的疗效与安慰剂相比仅为中等。弗斯特罗定(fesoterodine，商品名ToviazTM)是一种新型M受体阻滞剂，在体内迅速代谢成活性代谢产物而发挥作用。弗斯特罗定于2008年10月31日获得美国FDA批准上市，用于治疗OAB。

结构

药理作用^[2]

弗斯特罗定口服后，被非特异性的酯酶快速广泛水解成活性代谢物5-羟甲基托特罗定(5-hydroxymethyltolterodine，5-HMT)而发挥其抗毒蕈碱活性。M受体可收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。5-HMT能竞争性地拮抗蕈碱M受体，从而产生松弛膀胱平滑肌的作用。尿流动力学检查结果显示，本品能增加起始逼尿肌收缩和膀胱容量，并呈剂量依赖性。

药效学研究^[1]

弗斯特罗定在体内迅速代谢成5-HMT而发挥作用，因此临床前研究主要是针对5-HMT。对带有放射标记的克隆人M受体亚型研究发现，5-HMT对克隆M1，M2，M3，M4和M5受体的亲和力(Ki)分别为2.3，2.0，2.5，2.8和2.9nmol·L-1，托特罗定对这些受体的亲和力分别为3.0，3.8，3.4，5.0和3.4nmol·L-1，而弗斯特罗定对这些受体的亲和力非常低，分别为631，501，>1000，158和>1000nmol·L-1。研究显示，5-HMT对M受体具有高度亲和性，且对M受体亚型亲和力相似。在雌性大鼠膀胱体内研究中，静脉给药，5-HMT(0.01mg·kg-1)可使雌性SD大鼠膀胱的容量增加10%，收缩间隔增加11%，排尿压力减少63%，但不影响残留体积。

在另一项临床前的研究中，5-HMT抑制膀胱收缩和唾液腺分泌的ID50分别为15和40nmol·kg-1，而托特罗定对膀胱和唾液腺的抑制能力较差，其ID50分别为101和257nmol·kg-1。在对SD大鼠膀胱肌条研究中，弗斯特罗定和5-HMT能够使碳酰胆碱浓度效应曲线右移，但不降低值；二者还能使由电场刺激诱导的膀胱肌条收缩呈剂量依赖性减弱。二者和奥昔布宁、阿托品具有相似的活性。

药物相互作用^[2]

体外研究显示，治疗剂量的5-HMT不抑制CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1或3A4，也不诱导CYP1A2，2B6，2C9，2C19和3A4。CYP2D6泛代谢者同时服用弗斯特罗定8mg·d-1与强CYP3A4抑制剂酮康唑200mg，bid。5d后，弗斯特罗定的代谢物5-HMT的Cmax升高2.0倍，AUC增加2.3倍。而CYP2D6乏代谢者体内5-HMT的Cmax升高了2.1倍，AUC增加2.5倍。CYP2D6乏代谢者同时服用酮康唑与CYP2D6泛代谢者不同服酮康唑相比，Cmax升高了4.5倍和5.7倍。弗斯特罗定每日剂量超过4mg，不要与强CYP3A4抑制剂如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等同时服用。本品与CYP3A4诱导剂利福平同服，其代谢产物5-HMT的Cmax将降低约70%，AUC减少约75%，二者合用无需调整弗斯特罗定剂量。

制备^[3]

步骤1：2-(3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚(IV’a)将二异丙基胺(2.77l，19.65mol)和碘化钠(16.95g，0.13mol)在20/25℃下加入乙醇中(3l/kg)的肉桂酰氯(1kg，6.55mol)溶液中。在内部温度80-85℃下加热混合物，维持反应条件3-4小时直到反应结束。冷却混合物到40-45℃，并蒸馏到内体积为1.3l。然后冷却混合物到20-25℃，添加水4l)和甲苯(3l)，并调节pH值到1.0～1.5。移出水相并加入二氯甲烷(4l)到水相中，再次调节pH值到11.5～12.0。移出水相，并用水冲洗有机相。一旦移出水相，在大气压下蒸馏有机相到1.3l的内体积以随后加入庚烷(0.5l)。再次，蒸馏到1.3l，并加入庚烷(2l)。通过预先的层过滤所获得的混悬液，其用庚烷冲洗(0.5l)。在大气压下蒸馏过滤后的有机相到1.3l的内体积。

通过反应混合物的电位滴定来测定其胺含量。加入乙酸(1.2l/kg胺)、4-羟基苯甲酸(0.63kg/kg胺，1等份)，然后加入硫酸(1.1l/kg胺，4.5等份)到混合物中。在内部温度80-85℃下加热混合物，维持所述反应条件5-6小时直到反应结束。冷却混合物到35-40℃，加入水(10l/kg胺)和乙基醋酸盐(10l/kg胺)。移出水相，用水冲洗有机相(5l/kg)。合并水相；加入甲苯(5l/kg胺)，移出水相，加入正丁醇(10l/kg胺)到水相中，调节pH值到7，并移出水相。蒸馏有机相到1.5-2.0l/kg的内部胺的量，然后加入庚烷(8l/kg胺)。冷却结晶的产物到5-10℃，过滤，用庚烷(5l/kg胺)冲洗。然后在具有空气循环的烘箱中干燥所述产品10-12小时，获得总40％的摩尔产率和纯度大于90％的产品。

步骤2： 2-(3-N，N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚异丁酸盐(Va)

加入三乙胺(0.80l，2.05等份)到在实施例1中获得的氨基酸(IV′a)(1kg)在二氯甲烷(5l)中的混悬液。然后，反应温度不超过25-30℃，加入异丁酰氯(0.32l，1.1等份)。维持反应条件直到反应结束(1-2小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl溶液(10％)(5l)，调节pH值到7。浓缩产品到干，获得具有纯度大于85％和摩尔产率95～100％的残留物。

步骤3：获得异丁酸2-(3-N，N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羟基甲基)苯基酯(弗斯特罗定，Ia)

在20-25℃下，缓慢加入2M硼烷的THF溶液(2.4l，2.0等份)到实施例2获得的酯(Va)(1kg)的THF(5l)混悬液中。一旦结束加入，提高反应温度到60-65℃，维持所述条件直到反应结束(3-5小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl的溶液(10％)(5l)，调节pH值到7。然后加入乙基醋酸盐(5l)并移入其他容器。浓缩有机相至干，获得具有纯度大于85％和摩尔产率95～100％的残留物。

主要参考资料

[1] 抗膀胱过度活动症新药——弗斯特罗定

[2] 弗斯特罗定的药理与临床评价

[3] CN201080039826.9 一种用于获得 3，3-二苯基丙胺的方法