网站主页 弗斯特罗定 新闻专题 弗斯特罗定的药理作用与制备

弗斯特罗定的药理作用与制备

发布日期:2020/2/10 8:19:53

背景及概述[1][2]

膀胱过度活动症(overactivebladder,OAB)是由尿频、尿急、急迫性尿失禁等组成的症候,这些症状可以单独出现,也可以任何复合形式出现。膀胱过度活动症在成人中发生率为16%,治疗代表药物有达非那新(M3受体阻滞药)、奥昔布宁、丙哌凡林和托特罗定等。由于普遍耐药,他们的疗效与安慰剂相比仅为中等。弗斯特罗定(fesoterodine,商品名ToviazTM)是一种新型M受体阻滞剂,在体内迅速代谢成活性代谢产物而发挥作用。弗斯特罗定于2008年10月31日获得美国FDA批准上市,用于治疗OAB。

结构

药理作用[2]

弗斯特罗定口服后,被非特异性的酯酶快速广泛水解成活性代谢物5-羟甲基托特罗定(5-hydroxymethyltolterodine,5-HMT)而发挥其抗毒蕈碱活性。M受体可收缩膀胱平滑肌和刺激唾液分泌。5-HMT能竞争性地拮抗蕈碱M受体,从而产生松弛膀胱平滑肌的作用。尿流动力学检查结果显示,本品能增加起始逼尿肌收缩和膀胱容量,并呈剂量依赖性。

药效学研究[1]

弗斯特罗定在体内迅速代谢成5-HMT而发挥作用,因此临床前研究主要是针对5-HMT。对带有放射标记的克隆人M受体亚型研究发现,5-HMT对克隆M1,M2,M3,M4和M5受体的亲和力(Ki)分别为2.3,2.0,2.5,2.8和2.9nmol·L-1,托特罗定对这些受体的亲和力分别为3.0,3.8,3.4,5.0和3.4nmol·L-1,而弗斯特罗定对这些受体的亲和力非常低,分别为631,501,>1000,158和>1000nmol·L-1。研究显示,5-HMT对M受体具有高度亲和性,且对M受体亚型亲和力相似。在雌性大鼠膀胱体内研究中,静脉给药,5-HMT(0.01mg·kg-1)可使雌性SD大鼠膀胱的容量增加10%,收缩间隔增加11%,排尿压力减少63%,但不影响残留体积。

在另一项临床前的研究中,5-HMT抑制膀胱收缩和唾液腺分泌的ID50分别为15和40nmol·kg-1,而托特罗定对膀胱和唾液腺的抑制能力较差,其ID50分别为101和257nmol·kg-1。在对SD大鼠膀胱肌条研究中,弗斯特罗定和5-HMT能够使碳酰胆碱浓度效应曲线右移,但不降低值;二者还能使由电场刺激诱导的膀胱肌条收缩呈剂量依赖性减弱。二者和奥昔布宁、阿托品具有相似的活性。

药物相互作用[2]

体外研究显示,治疗剂量的5-HMT不抑制CYP1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1或3A4,也不诱导CYP1A2,2B6,2C9,2C19和3A4。CYP2D6泛代谢者同时服用弗斯特罗定8mg·d-1与强CYP3A4抑制剂酮康唑200mg,bid。5d后,弗斯特罗定的代谢物5-HMT的Cmax升高2.0倍,AUC增加2.3倍。而CYP2D6乏代谢者体内5-HMT的Cmax升高了2.1倍,AUC增加2.5倍。CYP2D6乏代谢者同时服用酮康唑与CYP2D6泛代谢者不同服酮康唑相比,Cmax升高了4.5倍和5.7倍。弗斯特罗定每日剂量超过4mg,不要与强CYP3A4抑制剂如酮康唑、伊曲康唑和克拉霉素等同时服用。本品与CYP3A4诱导剂利福平同服,其代谢产物5-HMT的Cmax将降低约70%,AUC减少约75%,二者合用无需调整弗斯特罗定剂量。

制备[3]

步骤1:2-(3-N,N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚(IV’a)将二异丙基胺(2.77l,19.65mol)和碘化钠(16.95g,0.13mol)在20/25℃下加入乙醇中(3l/kg)的肉桂酰氯(1kg,6.55mol)溶液中。在内部温度80-85℃下加热混合物,维持反应条件3-4小时直到反应结束。冷却混合物到40-45℃,并蒸馏到内体积为1.3l。然后冷却混合物到20-25℃,添加水4l)和甲苯(3l),并调节pH值到1.0~1.5。移出水相并加入二氯甲烷(4l)到水相中,再次调节pH值到11.5~12.0。移出水相,并用水冲洗有机相。一旦移出水相,在大气压下蒸馏有机相到1.3l的内体积以随后加入庚烷(0.5l)。再次,蒸馏到1.3l,并加入庚烷(2l)。通过预先的层过滤所获得的混悬液,其用庚烷冲洗(0.5l)。在大气压下蒸馏过滤后的有机相到1.3l的内体积。

通过反应混合物的电位滴定来测定其胺含量。加入乙酸(1.2l/kg胺)、4-羟基苯甲酸(0.63kg/kg胺,1等份),然后加入硫酸(1.1l/kg胺,4.5等份)到混合物中。在内部温度80-85℃下加热混合物,维持所述反应条件5-6小时直到反应结束。冷却混合物到35-40℃,加入水(10l/kg胺)和乙基醋酸盐(10l/kg胺)。移出水相,用水冲洗有机相(5l/kg)。合并水相;加入甲苯(5l/kg胺),移出水相,加入正丁醇(10l/kg胺)到水相中,调节pH值到7,并移出水相。蒸馏有机相到1.5-2.0l/kg的内部胺的量,然后加入庚烷(8l/kg胺)。冷却结晶的产物到5-10℃,过滤,用庚烷(5l/kg胺)冲洗。然后在具有空气循环的烘箱中干燥所述产品10-12小时,获得总40%的摩尔产率和纯度大于90%的产品。

步骤2: 2-(3-N,N-二异丙基胺-1-苯丙基)-4-羧基苯酚异丁酸盐(Va)

加入三乙胺(0.80l,2.05等份)到在实施例1中获得的氨基酸(IV′a)(1kg)在二氯甲烷(5l)中的混悬液。然后,反应温度不超过25-30℃,加入异丁酰氯(0.32l,1.1等份)。维持反应条件直到反应结束(1-2小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl溶液(10%)(5l),调节pH值到7。浓缩产品到干,获得具有纯度大于85%和摩尔产率95~100%的残留物。

步骤3:获得异丁酸2-(3-N,N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羟基甲基)苯基酯(弗斯特罗定,Ia)

在20-25℃下,缓慢加入2M硼烷的THF溶液(2.4l,2.0等份)到实施例2获得的酯(Va)(1kg)的THF(5l)混悬液中。一旦结束加入,提高反应温度到60-65℃,维持所述条件直到反应结束(3-5小时)。冷却反应混合物并加入NH4Cl的溶液(10%)(5l),调节pH值到7。然后加入乙基醋酸盐(5l)并移入其他容器。浓缩有机相至干,获得具有纯度大于85%和摩尔产率95~100%的残留物。

主要参考资料

[1] 抗膀胱过度活动症新药——弗斯特罗定

[2] 弗斯特罗定的药理与临床评价

[3] CN201080039826.9 一种用于获得 3,3-二苯基丙胺的方法

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