五步法合成三氟啶磺隆

介绍

三氟啶磺隆是先正达公司于2001年开发的高效磺酰脲类除草剂，化学名称为1-(4,6-二甲氧嘧啶-2-基)-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶磺酰基]脲，主要通过抑制植物体内的乙酰乳酸合成酶的活性，影响支链氨基酸的合成，从而抑制杂草生长达到灭草效果。

图一 三氟啶磺隆

合成

三氟啶磺隆可以由中间体3(-2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联得到。后者可以大量得到，前者目前有3条合成路线。合成路线一是选用2-氯-3-羟基吡啶为起始原料，首先与对甲苯磺酸三氟乙酯反应，再与硫脲反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶，通入氯气后氨解得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。合成路线二是以烟酰胺为起始原料，首先发生Hofmann降解得到3-氨基吡啶，然后被过氧化氢氧化后氯代得到2-氯-3-氨基吡啶，重氮化后再用三氟乙醇醇解得到2-氯-3-三氟乙氧基吡啶，再与硫氢化钠反应得到2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶，用次氯酸钠氧化得到3-三氟乙氧基吡啶-2-基磺酰胺。这两条路线步骤较短，不用保护羟基，直接反应。

在已有的合成路线的基础上，以2-硝基-3-羟基吡啶为起始原料，首先和甲磺酰氯反应，然后和苄硫醇发生亲核取代，和2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯发生醚交换，再经过次氯酸钠的氧化，氨气氨化得到目标中间体，最后和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶偶联，共五步反应得到三氟啶磺隆。

图二 三氟啶磺隆的合成路线

步骤一：2-硝基吡啶-3-基甲磺酸盐的合成

在50 mL的茄形瓶中加入2-硝基-3-羟基吡啶（1.4 g,10 mmol）、三乙胺（1.39 mL,1.3 eq）和10 m L二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃，然后缓慢滴加甲磺酰氯（1 mL,1.3 eq）。滴加完毕后，温度升高至室温反应1.5 h，反应结束后加入少量稀HCl和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，得到化合物1为深黄色油状物，质量为2.02 g，不作进一步提纯。

步骤二：2-（苄硫基）吡啶-3-基甲磺酸盐的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物1(2.02 g）、苄硫醇（1.29 mL,1.1 eq）和15 mL N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌。将氢氧化钾（1.9 g,1.4 eq）溶解于4.4 m L H2O中制备30%的氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续冰浴反应1 h，反应结束后将混合液倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到化合物2为淡黄色固体，质量为1.51 g，前两步总产率为51%。

步骤三：2-（苄硫基）-3-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物2(1.48 g,5 mmol）、2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯（1.6 g,1.8 eq）、碳酸钾（1.03 g、1.5 eq）、10 mL N,N-二甲基甲酰胺，在120℃油浴下反应2 h。反应结束后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析得到化合物3为白色固体，质量为1.2 g，产率为80%。

步骤四：3-(2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-磺酰胺的合成

在100 m L的茄形瓶中加入化合物3(1.49 g,5 mmol）、15 mL二氯甲烷、10 mL浓盐酸，将所得溶液冷却至-5℃，然后缓慢滴加有效氯含量为8%的次氯酸钠（18.5 mL,10 eq），滴加完毕后室温搅拌1.5 h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，旋干后加入10 m L二氯甲烷，冷却至0℃，然后通入氨气20 min，旋干溶剂，柱层析得到化合物4为白色固体，质量为0.78 g，产率为61%。

步骤五：三氟啶磺隆的合成

在50 mL的茄形瓶中加入化合物4(1.28 g,5 mmol）、4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶（1.6 g,1.2 eq）、10 mL乙腈，冰浴降温至0℃并缓慢滴加三乙胺(0.8 m L,2 eq），滴加完毕后室温下搅拌1 h，反应结束，旋干溶剂，残液中加入少量稀HCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后柱层析得到化合物5，质量为1.88 g，产率为86%。

参考文献

[1]丁华平,陈素云.三氟啶磺隆的合成[J].世界农药,2020,42(02):33-35.