美普他酚的中间体2的制备

背景及概述^[1]

美普他酚的中间体2，又叫六氢‑1‑甲基‑3‑(3‑ 氧代‑1‑环己烯基)‑2H‑氮杂卓‑2‑酮。美普他酚为强效激动拮抗镇痛药物(是阿片μ受体的激动剂，亦是μ受体的拮抗剂,为强效镇痛药物)，由Wyeth(英国)开发，于 1986年在英国首次上市，98年英国药典收载。

制备^[1]

盐酸美普他酚合成过程中中间体II的制备方法，以1.3‑环己二酮为原料合成生产盐酸美普他酚中间体II：六氢‑1‑甲基‑3‑(3‑ 氧代‑1‑环己烯基)‑2H‑氮杂卓‑2‑酮；其特征在于，采用甲醇在与1.3‑环己二酮在对甲苯磺酸的催化下反应获得中间体I：3‑ 甲氧基‑2‑环己烯酮，

甲醇及对甲苯磺酸依次加入反应器中，搅拌下升温至沸，蒸馏5～7小时收集蒸出馏分；残液经洗涤后合并碱液层；有机层合并经饱和食盐水洗涤至中性，经无水硫酸钠干燥、减压蒸除溶剂后高真空蒸馏产品，收集120℃/0.098MPa稳定馏分得到中间体I；

所述中间体I在丁基锂、二异丙胺催化下与N‑甲基己内酰胺合 成反应获得目标中间体II：六氢‑1‑甲基‑3‑(3‑氧代‑1‑环己 烯基)‑2H‑氮杂卓‑2‑酮，

在氮气保护下，将正丁基锂己烷溶液加入干燥反应瓶中，搅拌下冷却至‑10℃～‑20℃，保持温度‑10℃以下滴加二异丙胺，滴加完毕后保温搅拌10分钟；保持温度‑10℃以下滴加N‑甲基己内酰胺，滴 加完毕后升温至0℃搅拌10分钟，加入中间体I 1378g，温度回升至 20℃左右，保持温度在25℃左右反应2小时后冷却至‑10℃以下，缓慢滴加盐酸，使温度不超过0℃，加完后于室温搅拌15分钟后分 层，水层用三氯甲烷提取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得米黄色固体中间体II。

采用本发明的工艺，反应缩短了时间，蒸馏反应5‑7小时，收率提高到83％，与现有技术1.3‑环己二酮在对甲苯磺酸的催化下，与异丙醇生成了3‑异丙氧醛‑2‑环己烯酮需索式7天的提取和65％的收率相比具有生产条件要求平和，操作简单，收率高的特点。

主要参考资料

[1] CN201110172349.X 盐酸美普他酚合成过程中中间体Ⅱ的制备方法