3-氟吡咯烷盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

3-氟吡咯烷盐酸盐可用作医药合成中间体。如果吸入3-氟吡咯烷盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

3-氟吡咯烷盐酸盐的制备如下：

步骤A：3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备

向3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（10.0g，53.4mmol，1.00当量）在DCM（150.00mL）中的溶液中加入二乙氨基三氟化硫（DAST）（-12.9g，80.1mmol，10.6mL，1.50当量）在-40℃和氮气氛下。在-40℃下搅拌2小时后，将混合物温热至20℃并搅拌16小时。将混合物倒入5％碳酸氢钠水溶液（200mL）中并用二氯甲烷（2×100mL）萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯100：1至5：1）。收集所需的级分并在真空下浓缩，得到3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（4.30g，22.7mmol，42.6％产率），为无色油状物。1HMR（400MHz，氯仿-d）δ=5.27（t，J=3.6Hz，0.5H），5.13（t，J=3.6Hz，0.5H），3.77-3.38（m，4H），2.26-2.15（m，1H），2.08-1.85（m，1H），1.46（s，9H）。

步骤B：3-氟吡咯烷盐酸盐的制备

向3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（4.30g，22.7mmol，1.00当量）的DCM（50.00mL）溶液中加入HCl/二恶烷（4M，35.0）。在0℃下滴加mL，6.16当量）。将混合物温热至20℃并搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残余物用二异丙醚（20mL）研磨，过滤沉淀物并在真空下干燥，得到3-氟吡咯烷（2.70g，21.5mmol，94.6％产率，HCl），为白色固体。¾MR（400MHz，甲醇-d4）δ=5.51（t，J=3.6Hz，0.5H），5.38（t，J=3.6Hz，1H），3.66-3.27（m，5H），2.45-2.12（m，2H）。3-氟吡咯烷进一步与盐酸成盐得3-氟吡咯烷盐酸盐。

主要参考资料

[1] WO2017201161  KRAS G12C INHIBITORS