左西替利嗪的药理作用

背景及概述^[1][2]

左西替利嗪属于第二代的H1组胺受体拮抗体，其被认为相对于代化合物能够表现出显著的优势。研究表明，左西替利嗪能够安全有效地减轻周期性过敏的症状。左西替利嗪也用于治疗慢性特发性荨麻疹。

盐酸左西替利嗪主要用于治疗组胺引起的季节性、常年性变应性鼻炎、眼睛和皮肤瘙痒、慢性特发性荨麻疹。盐酸西替利嗪R-异构体对H1-受体的亲和力(K1＝3.2nmol/L)是西替利嗪(K1＝6.3nmol/L)的2倍，为高选择性外周H1-受体拮抗剂，是一个具有双重抗过敏作用的药物，其抗过敏作用强于其他第二代抗组胺药，左旋西替利嗪是盐酸西替利嗪的光学异构体之一(左旋体)，是西替利嗪有效成分，其制剂的用量为盐酸西替利嗪10mg的一半，具有副作用比西替利嗪更小，药效更高的特点，是新一代抗过敏药物，其在临床上的安全性优于其他的抗过敏药物。

药理作用^[3]

1）抗组胺活性

研究提示，本品与西替利嗪相似，具有较强的抗组胺活性。一项针对24例健康志愿者进行的随机双盲安慰剂对照的交叉研究，采用组胺鼻激发试验评价西替利嗪及其两种对映体的抗组胺活性。结果显示，西替利嗪及本品均可显著降低组胺诱导的鼻内气道阻力增加，并明显减少组胺诱导的喷嚏次数；高剂量时，两组鼻内气道阻力较安慰剂组降低50％，而右西替利嗪组与安慰剂组相比无显著差异。说明，本品与西替利嗪活性相似，西替利嗪的抗组胺活性主要来自本品。另一项随机双盲安慰剂对照的3)fB交叉研究剐，采用面部热敏成像技术首先对本品抑制组胺诱发的鼻部皮温升高作用，与地氯雷他定进行了比较。结果表明，本品能明显抑制组胺诱发的鼻部皮温升高，服用推荐剂量本品时即获得强效抗组胺作用。地氯雷他定组则无明显的活性。

2）抗炎活性

研究表明，本品具有临床相关的抗炎特性。针对30例季节性变应性鼻炎患者评价了治疗剂量本品的疗效，结果显示，与安慰剂相比，本品在明显改善鼻阻塞症状同时能显著减少嗜酸性粒细胞及中性粒细胞的数量，并可调节细胞因子的产生。

药物相互作用^[5]

1. 与伪麻黄碱、西咪替丁、酮康唑、红霉素、阿奇霉素、格列吡嗪和安定间无相互作用。

2. 与食物同用，本药t_max轻度延长，Cmax降低。

制备^[1]

步骤1：(‑)‑1‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑4‑哌嗪

取300mL的N‑乙基二异丙基胺，30g的‑(‑)‑4‑氯代二苯甲胺和42g的二(2‑氯乙基)胺的盐酸盐投入反应容器，搅拌加热并回流3小时。冷却至60℃，加入24mL的二乙胺，然后再将混合物加热到回流温度持续5小时。在反应完成之后，真空蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯的混合物(1∶1)，用30％的氢氧化钠溶液调节水相的pH值至10‑11。用乙酸乙酯分离有机相并萃取水相。用纯净水洗涤合并的有机相，用活性炭使有机相脱色，并真空蒸发滤液。使用硅胶色谱，通过用乙酸乙酯/乙醇(7∶1)和/或之后的乙酸乙酯/乙醇/氨水(7∶1∶0.25)洗脱来分离杂质。收集洗脱液并真空蒸发溶剂，而获得油性残留物，将其进一步溶解到己烷中，用活性炭处理，加热并过滤。将滤液冷却至10℃保持1小时，收集沉淀并在40‑45℃下真空干燥5‑8小时，以得到产物。HPLC(面积)为98‑99％.

步骤2： [2‑[4‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑1‑哌嗪基]乙氧基]‑乙腈二盐酸盐

取2400mL的乙腈投入反应容器，在搅拌条件下，依次加入400g的(‑)‑1‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑4‑哌嗪，300g的Na2CO3，20g的KI和300g的2‑(2‑氯乙氧基)乙腈。搅拌并逐渐升温至110‑115℃。保持温度20小时，在反应完成之后，将混合物冷却至80‑90℃，并加入25g的活性炭，搅拌20分钟。滤去碳并用适量的乙腈洗涤滤饼。向合并的滤液中引入干燥的HCl气体至pH值达到0.5‑1。继续搅拌浆液20分钟然后过滤。用适量的乙醇洗涤滤饼，并在50‑55℃下干燥10小时，获得520g的标题产物。产率是95％，HPLC(面积)为95％。获得的[2‑[4‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑1‑哌嗪基]乙氧基]‑乙腈二盐酸盐在X‑射线粉末衍射图中在28.7±0.2°2θ下的约8.5；18.5；19.1；22.7；24.9；25.7；25.9处有峰。

步骤3：粗[2‑[4‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑1‑哌嗪基]乙氧基]‑乙腈二盐酸盐的浸渍

将10g的[2‑[4‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑1‑哌嗪基]乙氧基]‑乙腈二盐酸盐悬浮在30mL的甲醇中。将悬浮液加热至沸腾温度，并在该温度下搅拌至少20分钟。之后，将悬浮液冷却至0℃并在该温度下搅拌1小时。滤出沉淀，用冷的甲醇洗涤并干燥。HPLC(面积)为98％.

步骤4：左西替利嗪

将3000mL的甲醇和300g的[2‑[4‑[(4‑氯苯基)苯甲基]‑1‑哌嗪]乙氧基]‑乙腈二盐酸盐加入到反应容器中，在搅拌保持反应温度低于40℃的条件下向其中加入600g的KOH和600mL的纯净水制成的KOH溶液和。将温度逐渐升高至70‑76℃，并保持24小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至40‑45℃，并在减压下蒸馏去除甲醇。然后，加入1000mL的纯净水和3000mL的CH2Cl2，并将温度降低到20‑30℃。用37％的HCl调节pH值至4.2‑4.8。分离有机层，用2000mL的CH2Cl2提取水层两次。合并有机相并用200g的无水硫酸钠干燥1小时并过滤。浓缩有机相，直至获得油性残留物，将其溶解到3L的丙酮中。向丙酮溶液中引入干燥的HCl气体，直至pH值小于1。将反应混合物加热至60℃，并回流20分钟。将其冷却至30‑35℃，然后过滤，并用1L的丙酮洗涤滤饼。之后，再将其在50‑55℃下减压(‑0.08～‑0.1MPa)干燥8小时。获得280g的左西替利嗪二盐酸盐。

主要参考资料

[1] CN200880008231.X制备左西替利嗪及其中间体的新方法

[2] CN200710108085.5一种盐酸左西替利嗪口腔崩解片及其制备方法

[3] 过敏性疾病治疗新药——左西替利嗪

[4] 临床处方药物手册

[5] 新编临床药物学