ABT-199中间体的制备

背景及概述

ABT-199（维特克拉/Venclexta）是由艾伯维(AbbVie)与罗氏(Roche)合作开发的一款突破性抗癌药。是FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，在美国已收获4个适应症。ABT-199单药及组合疗法治疗多种类型血癌，包括 CLL、NHL、弥漫性大B细胞淋巴癌(DLBCL)、急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)。目前合成ABT-199的文献主要包括US2014/275540，本文在此文献基础上简述ABT-199中间体的制备。

图1 ABT-199中间体的结构式

ABT-199中间体的制备

1L反应瓶中加入34.2g(0.20mol)邻羟基对氟苯甲酸甲酯，3.1g(8.4mmol)四叔丁基碘化铵       (TBAI)，30.4g(0.22mol)碳酸钾和41.0g(0.22mol)哌嗪及350mLDMSO。加毕，体系升温至100℃反应5h左右，降温至室温后继续反应10h，HPLC或TLC中控，原料反应完全，停止反应。过滤，往滤液中加入300mL乙酸乙酯，83mL浓盐酸溶液，室温搅拌1h，过滤，得到淡黄色固体粗品47.0g。直接用于下步，HPLC:97.8%，产率:86.3%。

500mL反应瓶中加入33.4g(0.46mol)无水处理过的DMF，80mL二氯甲烷，体系降温至-5℃，待温度稳定后滴加64.7g(0.42mol)P0Clз，滴毕，缓慢升温至20℃搅拌1h，体系再次降温至0℃，往体系中加入化合物1约41.0g，同时加入20mL二氯甲烷，加毕，搅拌30min后缓慢升温至体系回流6h。体系反应结束，将体系降温至室温后缓慢倒入500mL冰水中，搅拌30min。分层，上层有机层用200mLX3二氯甲烷萃取，合并所有有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层干燥后蒸除溶剂，得到54.9g淡黄色油状物化合物，直接用于下步。产率:97.9%。

1L反应瓶中加入30.0g(0.17mol)上述化合物，四丁基溴化铵56.0g，30mL乙腈，室温搅拌10min后加入25%碳酸钾溶液63.9g。加毕，室温搅拌10min后加入28.6g步骤一产物.加毕，体系氮气保护下加热至30℃，保温反应12h后体系冷却时室温。往体系中加入300mL甲苯和5%的碳酸氢钠溶液300mL，搅拌5-10min后分层，有机层用300mL饱和食盐水洗后分层，干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到ABT-199中间体的棕色油状物40.5g。

参考文献

[1] US2014/275540