盐酸罂粟碱的药理作用

背景及概述^[1][2]

罂粟碱是自然界中存在的一种重要的卡基异唾晰类生物碱，在阿片类植物如罂粟的壳和巧中含量较髙。中药罂粟壳是罂粟科植物的干燥成熟果壳，主要生物活性成分为吗啡、可待因、蒂己因、罂粟碱和那可汀等，随产地和批次的不同，各种成分的含量变化较大。罂粟壳的主要功能为敛肺、涩肠和止痛，因此被用于治疗久咳、久泻、脱和腺腹疼痛等，但久服易成福。由于罂粟壳的易成瘤性，国内有些不法商贩将其作为食品添加剂加入到食品中，例如火锅底料、方便面谓料等，达到吸引顾客的目的。为此，国家食品药品监督管理局将罂粟碱列入麻醉药品管制品种，通过检测罂粟壳中含有的吗啡和罂粟碱等主要成分，实现对罂粟壳使用情况的监督。但罂粟碱作为4种主要的具有药用价值的生物碱之一并未如吗啡、可待因和蒂己因一样被列入国际毒品管制的范围。由于具有抗疫事作用和对血管、肝、脏或其它平滑肌的直接非特异性化作用，罂粟碱被广泛地应用于脑和外周血管痉挛引起的缺血及肾、胆和胃肠道等内脏痉挛的临床治疗中。但植物中罂粟碱含量通常很低（低于1％），不能满足对其消耗的需求，因而于1909年提出了罂粟碱的人工合成方法，从而使其大规模的工业化生产成为可能。

药理作用^[1]

盐酸罂粟碱是一种血管扩张药，为非特异性平滑肌解痊剂，特别是对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性的动脉扩张和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷（CAMP）的浓度，CAMP将血管平滑肌中的触酶移出细胞质，产生一个没有神经参与的直接的平滑肌松弛效应。大剂量的盐酸罂粟碱可引起低血压和也动过速。盐酸罂粟碱也可抑制也脏传导，直接作用于也肌细胞，延长不应期。对中枢神经系统没有作用。

应用^[2]

盐酸罂粟碱主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。对高血压、心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。

药代动力学^[1]

口服液的生物利用度为68％-89％，首过效应为70％，控释剂型为22％-29％，服用后1-2小时达血浆峰浓度。150毫克控释剂型的平均血浆峰浓度为0.21微克/毫升。服药神后，所有样本的血浆浓度均低于0.05微克/毫升，曲线下面积血浆蛋白结合率为90％，在肝脏广泛代谢，代谢产物为4-羟基罂粟碱葡萄糖酸酸盐，在肝脏广泛排泄，主要以活性的代谢物形式排出体外。是否分泌乳汁尚不清楚，母体化合物清除半衰期为0.5-2小时。有的患者可长达24小时，血液透析可清除。

用法用量^[2]

口服：常用量，每次30～60mg，一日3次。极量，一次200mg，一日600mg。肌内注射或静滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超过300mg。

不良反应^[3]

①用药后出现黄疸，眼及皮肤明显黄染，提示肝功能受损；

②胃肠道外给药可引起注射部位发红、肿胀或疼痛，反映血栓形成的早兆；

③逾量征象有视力模糊、复视、嗜睡或软弱；

④持续出现时，必须注意的不良反应有快速胃肠道外给药可促使呼吸加深、面色潮红、心跳加速，低血压伴眩晕。

注意事项^[4]

1）对诊断的干扰：服药时血嗜酸性细胞、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶及胆红素可增高，提示肝功能受损。

2）由于对脑及冠状血管的作用不及对周围血管，可使中枢神经缺血区的血流进一步减少，出现“窃流现象”，用于心绞痛、新近心肌梗死或卒中时须谨慎。

3）心肌抑制时忌大量，以免引起进一步抑制。

4）青光眼患者要定期检查眼压。

5）静脉注射大量能抑制房室和室内传导，并产生严重心律失常。

6）需注意定期检查肝功能，尤其是患者有胃肠道症状或黄疸时。出现肝功能不全时应停药。

禁忌^[3]

①由于对脑及冠状血管的作用不及对周围血管，可使中枢神经缺血区的血流进一步减少，出现“窃流现象”，用于心绞痛、新近心悸梗死或卒中时须谨慎；

②震颤麻痹(帕金森病)时一般禁用；

③静脉注射大量能抑制房室和室内传导，并产生严重心律失常，在完全性房室传导阻滞时禁用。

药物相互作用[4]

1）与左旋多巴同用时可减弱后者的疗效，本品能阻滞多巴胺受体。

2）吸烟时因烟碱作用，本品的疗效降低。

制备^[5]

在氮气保护下，加入2.5kg3，4-二氢罂粟碱盐酸盐，7.5kg水，升温溶清后，滴加1kg液碱，调pH＝12～13，再加入7.5kg均三甲苯萃取，有机层加入0.5kg雷尼镍，加热到150℃，反应4h，反应完毕后过滤分离得到2.5kg罂粟碱湿品。纯度(HPLC面积归一法)99.5％。在氮气保护下，将所得罂粟碱加入1.5kg盐酸(37％)、1.3kg水、10.3kg无水乙醇的混合溶液中，升温溶清后再加入0.05kg活性炭，过滤后冷却析晶得2.1kg盐酸罂粟碱，总收率74.5％，纯度(HPLC面积归一法)99.8％。

主要参考资料

[1] 盐酸罂粟碱关键中间体的合成研究

[2] 临床实用药物手册

[3] 中国药房调剂

[4] 盐酸罂粟碱说明书

[5] CN201510939801.9一种罂粟碱及盐酸罂粟碱的制备方法