中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，其属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。瑞舒伐他汀钙的结构复杂，合成步骤较多，特别是在通过wittig反应合成反式烯烃中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯时所产生的顺式异构体与产物具有近似的性质，难以去除，会在后续制备瑞舒伐他汀钙时，易造成产品不合格。因此，高纯度的反式烯烃中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯对于制备高含量的瑞舒伐他汀钙具有重要意义。

制备方法

步骤(1)：在氮气保护下，于室温将8.76g式（II）所示化合物置于四口反应瓶中，加入70mL二甲基亚砜，搅拌完全溶解，依次加入20g式（I）所示化合物和12.2g无水碳酸钾固体粉末，溶液加热至70℃反应，TLC检测跟踪，反应完成后，溶液降至室温，向溶液中加入200mL乙酸乙酯搅拌数分钟，过滤，滤液依次经纯水洗(100mL洗3次）、饱和食盐水洗(100mL洗2次），分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩至干，得含有式(III)所示中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的粗品17g。

步骤(2)：按质量体积比为1：11向步骤（1）所得固体中加入187mL无水乙醇与正己烷的混合溶液，无水乙醇与正己烷的体积比为1：1，加热至回流，完全溶解，停止加热，水浴降至室温，然后冰浴降温至0~10℃，过滤，固体干燥得6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为白色固体15.4g，收率89%，HPLC测定纯度为99.41%，顺式异构体含量小于0.1%。

参考文献

[1]浙江海洲制药有限公司. 一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法:CN201710000793.0[P]. 2019-12-06.