2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法

背景技术

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，其患病率和病死率呈逐年上升的趋势，每年受其困扰的人多达6亿。到2020年COPD将成为全球第三大致死疾病。格隆溴铵作为一个新型长效抗胆碱能药物，能够产生更持久的支气管保护和支气管扩张作用，起效快，支气管扩张作用可持续24小时以上。格隆溴铵能够减少慢性阻塞性肺病患者的呼吸急促、病情恶化和急救药物的使用，有效改善肺功能，提高生活质量及运动耐受性。在中度至重度慢性阻塞性肺病患者中格隆溴铵显示有良好的安全性和耐受性。2-环戊基-2-羟基苯乙酸是合成格隆溴铵的重要中间体，它的合成方法是：苯甲酰甲酸或苯甲酰甲酸酯与卤代环戊烷的格式试剂反应。该反应副产物较多，得到的粗品纯度低。

文献Org.Process Res.Dev.2012,16,1754-1769对2-环戊基-2-羟基苯乙酸的合成方法做了详细的阐述，产生了较多的杂质，鉴于该反应的极限性，急需开发一种高效的2-环戊基-2-羟基苯乙酸精制纯化方法，并能够应用于工业化生产。

纯化方法

先制备环戊基格氏试剂，然后在20L四口瓶中加入495g苯乙酮酸，2.5L四氢呋喃，在15℃~25℃滴加环戊基格氏试剂2.1eq，滴毕在反应完后用4N盐酸淬灭，之后用MTBE萃取，碱洗，食盐水洗，浓缩得到中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸油状物563g。

向由上述反应所得油状物中加入150g乙醇，纯化水300g，升温至55~65℃使其溶解后，缓慢降温至0~5℃，保温1h后，抽滤，得棕黄色固体：将湿品再用227g乙醇，纯化水300g，升温至70~80℃溶解后，在缓慢降温至0~5℃，保温1h后，抽滤，得淡黄色固体；将湿品用300g乙醇，纯化水160g，升温至75~85℃溶解后，在缓慢降温至0~5℃，保温1h后，抽滤，得类白色固体214g；将粗品用1177ml甲苯升温至60~80℃溶解后，缓慢降温至0~5℃，保温搅拌1h后抽滤，得类白色固体，将湿品再用1177ml甲苯升温至90~110℃溶解后，缓慢降温至5~15℃，保温1h后抽滤，烘干后，得类白色固体2-环戊基-2-羟基苯乙酸171.36g，收率为23.6%，HPLC纯度为98.5%。

参考文献

[1]上海奥博生物医药技术有限公司,浙江华海药业股份有限公司. 一种格隆溴铵中间体2-环戊基-2-羟基苯乙酸的纯化方法:CN201710413117.6[P]. 2018-12-11.