4-氯吡啶-2-甲酸甲酯

基本信息

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，英文名：Methyl 4-chloropicolinate，CAS号：24484-93-3，分子量：171.581，密度：1.3±0.1g/cm³，沸点：264.0±20.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H6ClNO2，熔点：54-56°C，闪点：113.4±21.8°C，蒸汽压：0.0±0.5 mmHg at 25°C，棕色固体，-20℃保存。

背景技术

Nature Chemistry,2022,vo1.14,#1,p.78-84公开了中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法，其路径如图1所示。该方法以4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯为起始原料，再用吡喃鎓四氟硼酸盐与氨基形成杂环后，再用氯化镁提供氯源进行氯代。其中吡喃鎓四氟硼酸盐用量为1.5eq，其价格较贵且较难获得。同样4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯价格较贵，所以该路线适合研究，不适合大规模生产。

制备方法

往1000L的四口瓶中加入100.0g2-吡啶甲酸，62.5g碘化钠，200ml氯化亚砜。控温80-85℃反应5h取样（取样加甲醇衍生化）监控至原料2-吡啶甲酸耗至1.0%以下，主产4-氯吡啶-2-甲酸甲酯>90.0%后，停止反应。减压脱溶后加400m1二氯甲烷溶解酰氯，降温至0-10℃，向其中滴加52.52g无水甲醇进行酯化。在此温度下反应1h取样监控至原料2-吡啶甲酸耗至1.0%以下，主产4-氯吡啶-2-甲酸甲酯>90.0%后，停止反应。

后处理：减压脱溶，得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐粗品。将该粗品用1000ml的水悬浮，加热至50-55℃。在此温度下保温0.5h，向其中加入10.0g活性炭，搅拌0.5h。趁热过滤，滤饼加热水润洗，抽滤。合并滤液，滤液降温至室温，控温20-25℃向其中滴加饱和Na2CO3水溶液至pH=6-7。向其中加入300ml×2二氯甲烷萃取两遍。静置分层，合并有机层。有机层干燥浓缩得125.0g4-氯吡啶-2-甲酸甲酯粗品。将该粗品用125.0ml乙酸乙酯加热至40-45℃溶解。在此温度下滴加1250.0ml正庚烷，保温搅拌0.5h。降温至10-15℃析晶。保温0.5h后抽滤。滤饼真空干燥得80.0g4-氯吡啶-2-甲酸甲酯纯品。收率57.44%，纯度99.6%。

参考文献

[1]江苏恒沛药物科技有限公司. 一种适合工业化生产的索拉菲尼关键中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的方法:CN202210408898.0[P]. 2022-06-24.