加雷沙星的活性与制备

背景技术

加雷沙星化学名为1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-7-[(1R)-2,3-dihydro-1-methyl-1H-isoindol-5-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monomethanesulfonate,CAS为223652-82-2,该产品在美国已经进入III期临床试验阶段，在日本进入II期临床试验阶段。该化合物对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌都有活性，对某些耐药菌仍保持活性。该药物可以注射也可口服，如口服，每日只需服用一次。

加雷沙星对多种格兰氏阳性菌都有活性，MIC50s的范围为0.025-1.56mcg/mL，比环丙沙星和左氧氟沙星活性更强。对于甲氧西林和喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药性肠球菌和青霉素耐药性肺炎链球菌，其活性和曲伐沙星相当或更强。对所检测的大多数菌株，garenoxacin的活性都比左氧氟沙星强，和曲伐沙星相当或更强(ICAAC,Abs F158,F159；1997年9月）.Garenoxacin对多种格兰氏阴性菌也有效，动物实验显示口服garenoxacin对小鼠PRSP感染或喹诺酮耐药性金黄色葡萄球菌全身感染的效果要强于环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，皮下注射的效果要好于环丙沙星（ICAAC，AbsF159）。Garenoxacin在小鼠、大鼠和狗身上的药代动力学特性和环丙沙星相当，口服生物利用度在43-96%的范围内。目前国内外没有加雷沙星滴眼剂研制与报道，而且滴眼剂属于外用药，其作用的部位与作为内服用的剂型完全不同。研究并开发一种加雷沙星滴眼剂显得尤为迫切。

制备方法

称取配制100ml加雷沙星滴眼剂的原辅料，即加雷沙星100mg，卡拉胶10mg，维生素C0.1mg、卵磷脂0.2mg、乙二胺四乙酸二钠0.05mg、乙二胺四乙酸二钠钙0.05mg、水杨酸钠1mg、赖氨酸1mg、氯化钠3mg、葡萄糖lmg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、对羟基苯甲酸丙酯0.13mg、聚山梨酯0.1mg、甲基纤维素0.2mg、甘露醇20mg、山梨醇30mg。

制备浓度为10%的卡拉胶溶液，然后在加雷沙星中加入卡拉胶溶液，制成加雷沙星卡拉胶包合物；称取处方量维生素C,乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、水杨酸钠溶于适量的注射用水中，加入加雷沙星卡拉胶包合物，搅拌、加热使溶解；另取对卵磷脂、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸、氯化钠、葡萄糖、聚山梨酯、甲基纤维素、甘露醇、山梨醇溶解于适量煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；将两液合并，过滤，注射用水稀释至配制量，用沙氏磷酸缓冲盐调节pH值至5.0-5.5煮沸30分钟，冷却室温，测中间体，合格后通过0.22微米微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得加雷沙星滴眼剂。

参考文献

[1]李正梅. 一种加雷沙星滴眼剂:CN201210378498.6[P]. 2013-03-27.