2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶的合成与应用

基本信息

2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶，英文名：2-Amino-5-bromo-6-methylpyridine，CAS号：42753-71-9，分子量：187.037，密度：1.6±0.1 g/cm³，沸点：234.3±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H7BrN2，熔点：79-84°C(lit.)，闪点：95.5±25.9°C，蒸汽压：0.1±0.5 mmHg at 25°C，淡黄色晶体，常规情况下不会分解，没有危险反应，密封、阴凉、干燥保存。

制备方法

方法一：在2L烧瓶中加入2-氨基-6-甲基吡啶(50g，0.462mol)和DCM(1.0L)，冷却至- 50℃。二溴海因(DBH，66.1g，0.231mol)按比例(6份)分批加入，保持锅温低于-5℃，持续1h。加入后，在-5℃下搅拌反应1h，采用核磁共振检测显示约有7%的起始原料剩余。根据剩余起始原料添加额外的DBH。再搅拌1小时后，加入冷的30%Na₂SO₃(100mL)和盐水(200mL)淬灭。将溶液层分离，用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水溶液。将有机层合并并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，在残留物中加入CH₂Cl₂(200mL)，然后加入己烷(500mL)打浆。浆液在室温下搅拌20分钟，然后在冰水浴中冷却30分钟。固体经过过滤，用己烷洗涤，得到2-氨基-6-甲基- 5-溴吡啶为白色致密晶体(75.22g，87%)^[1]。

方法二：将2-氨基-6-甲基吡啶（1.08g,10mmol）溶于冰醋酸（20mL）中，加入溴素（1.6g，10mmol），25℃反应16小时。加水（50mL），乙酸乙酯萃取（150mL×2），有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1）纯化，得2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶（800mg，产率42.8%）^[2]。

应用

1、专利CN201510681465.2中介绍制备治疗和或预防增殖性疾病多环类PI3K抑制剂，在实施例3中5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-胺(化合物3)的制备，以6-甲基吡啶-2-胺为原料溴化得到2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶，再以中间体2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶经Suzuki偶联制得目标化合物^[2]。

2、专利201810453578.0介绍了一种制备多取代的6-氟皮考啉酸的新的起始原料并同时提供了一种新的反应路径和工艺，其中将2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶先后经过重氮化、氟化、氧化反应而制备得到多取代的3-溴-6-氟皮考啉酸。该方法起始原料成本低，易获得，工艺简单，反应条件要求低，安全性能好，产品收率和纯度高并且容易实现规模化生产^[3]。

参考文献

[1]阿诺麦德股份有限公司. 趋化因子受体结合化合物:CN200680038097.9[P]. 2008-11-19.

[2]山东轩竹医药科技有限公司. 多环类PI3K抑制剂:CN201510681465.2[P]. 2016-05-04.

[3]浙江凯普化工有限公司. 多取代的6-氟皮考啉酸的制备方法:CN201810453578.0[P]. 2018-07-31.