一种6-氟色满-2-羧酸的合成方法

基本信息

6-氟色满-2-羧酸，英文名：6-Fluoro-2-chromanecarboxylic acid，CAS号：99199-60-7，分子量：196.175，密度：1.4±0.1 g/cm3，沸点：358.0±42.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H9FO3，熔点：129.2-130.3°C，闪点：170.3±27.9°C，蒸汽压：0.0±0.8 mmHg at 25°C，为白色至类白色固体，常温常压下稳定。

背景技术

6-氟色满-2-羧酸，又称6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯骈吡喃，它的色满结构单元，广泛存在于许多具有生物活性的分子结构中，例如，维生素E及许多拮抗β受体的抗高血压药及抑制醛糖还原酶的治疗糖尿病并发症药物。6-氟色满-2-羧酸可以合成具有色满结构单元的药物，如作为β受体拮抗剂的降血压药物和作为醛糖还原酶抑制剂的治疗糖尿病并发症药物，有着十分重要的用途，具有较好的应用前景。可用于奈比洛尔、非达司他、Sorbinil等药物的合成。

目前文献报道的6-氟色满-2-羧酸的合成路线主要有：丁炔酸酯合成法、色酮溴代合成法、a溴代-Y-丁内酯合成法、乙二酸二乙酯合成法、N-取代马来酸酐亚胺合成法、顺丁烯二酸酐合成法、改进的顺丁烯二酸酐合成法。这些方法中，要么原料价格较高，要么步骤长、收率低，特别是分子内环合步骤，因此，本文将介绍一种优化6-氟色满-2-羧酸的合成方法。

合成方法

1、4-氟苯甲醚的合成

将4-氟苯酚（100g，0.89mol）溶解于430mL25%NaOH中，加入硫酸二甲酯（225g，1.78mol)，搅拌回流5h。冷却至室温，用3×100ml乙酸乙酯萃取，有机相分别用2×100mL10%NaOH溶液、2×100mL5%HCl洗涤，再用水洗涤到中性，无水硫酸钠干燥。过滤，回收乙酸乙酯，减压蒸馏，收集65~70℃/10mmHg的馏分，得无色液体94.4g，收率90.8％。bp156.4~158.3℃，R_f=0.8(石油醚：乙酸乙酯=3：1)。

2、4-（5-氟-2-羟基苯基）-4-氧代-2-丁烯酸的合成

无水顺丁烯二酸酐（30g，0.26mol）、无水三氯化铝（86g，0.64mol）混合均匀，置于1L三颈瓶中，加入300mL 1,2-二氯乙烷，搅拌加热至60℃，保温30min，使其大部分溶解呈黄色溶液。保持温度不变，搅拌下缓慢滴加（30g，0.24mol）4-氟苯甲醚。60℃下搅拌至不再放出酸性气体，液体呈深红色，并有固体生成，TLC检测原料点消失，约需5h。旋蒸蒸除1,2-二氯乙烷，冷却后缓慢加入100mL浓盐酸和500mL冰水的混合溶液，回流0.5h。冷却，抽滤，得到黄绿色固体。水洗，干燥，粗品在500mL乙酸乙酯中加热回流0.5h，冷却，过滤，干燥，95%乙醇重结晶，得到黄色片状晶体43g，收率86%，mp175~178℃。

3、6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的合成

将4-（4-氟-2-苯酚）-4-氧代-2-丁烯酸（10.5g，0.05mol)放入250mL烧瓶，加入5g碳酸氢钠溶于100mL水的溶液，搅拌溶解后，于45℃下反应1小时，TLC检测原料点消失。冷却，过滤，用稀盐酸调节pH值到1，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，甲醇/水重结晶，得白色晶体8.5g，收率81%，mp142~146℃。

4、6-氟色满-2-羧酸的合成

6-氟-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸（10g，0.05mol）溶于150mL冰醋酸中，加入放有5%Pd/C（2g）的高压釜中，通入氢气，于0.4MPa压力，75℃下反应，直到体系不再吸氢为止，TLC检测原料点消失。冷却，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO₃萃取（3×150mL），乙醚洗涤（3×150mL)，酸化，过滤，得到白色固体，甲苯重结晶，得到6-氟色满-2-羧酸白色晶体8.2g，收率82%，mp120~122℃(文献值：mp121~123℃)。

参考文献

[1]邓启华,张宏,刘帅,等. 6-氟-色满-2-羧酸的合成[J]. 四川化工,2009,12(2):11-14. DOI:10.3969/j.issn.1672-4887.2009.02.004.