间苯三酚二水合物的合成

背景技术

间苯三酚二水合物是法国Lafon制药公司生产的解痉药，在法国和其他欧洲国家已广泛运用于治疗平滑肌痉挛引起的疾病。它具有解痉作用迅速，效果显著，以及没有毒副作用的特点。

中国专利（CN1491927A）公开了以苯胺为原料，经溴代反应得到2,4,6‑三溴苯胺，接着经重氮化反应得到1,3,5‑三溴苯，然后与强碱化合物取代得1,3,5‑三甲氧基苯，最后经络合、水解反应得到间苯三酚粗品，间苯三酚粗品使用水重结晶后得到产品间苯三酚二水合物。该工艺中1,3,5‑三甲氧基苯，反应采用混合溶剂甲醇和DMF，后处理相对比较繁琐；采用了价格较贵的碘化亚铜，不利于工业化生产。

中国专利（CN1513821A）公开了以1,3,5‑三甲氧基苯为原料，在二氯甲烷、四氯化碳、氯苯等溶剂中，加入路易斯酸（氯化锌、氯化铝和氯化锡等）反应形成一种中间体，然后经无机酸（磷酸、盐酸、硫酸）酸性水解、分层、水层结晶、再重结晶制得间苯三酚二水合物。该工艺以三氯化铝为络合剂，用二氯甲烷等低沸点溶剂时，反应速率较慢，且转化率不高，很多原料只停留在中间状态。

中国专利CN201810407022.8和CN201310057781.3是同一个公司申请的专利， CN201810407022.8 是CN201310057781.3的改进,均使用2,6‑二氯苯酚作为起始原料，偏三甲苯作为溶剂，使用重金属盐氯化亚铜进行催化反应形成中间体，酸化，重结晶制备间苯三酚二水合物。该工艺中盐酸具有较大的挥发性，易腐蚀设备，同时对操作人员的安全防护要求比较高。

因此本文提供一种实用可行的、操作便捷、产物纯度高、收率可观的工业化生化间苯三酚二水合物的合成工艺。

合成方法

1、用偏三甲苯与氢氧化钾混合，加热至回流，在氮气保护下滴加偏三甲苯与2,6‑二氯苯酚的混合液，加热至140~180℃下共沸回流分水，反应6~12小时，得中间态产物；

2、降温至140℃以下，向中间态产物中滴加纯化水淬灭反应，再进一步冷却至室温；冷却后的溶液过滤，分液得水层，用稀酸水溶液酸化调节pH，过滤产物用乙酸乙酯提取，脱色后浓缩，加水溶解，冷却析晶，离心干燥，得中间体Ⅰ；

3、在氮气保护下，加入纯化水和活性炭以及保险粉高温脱色除杂，过滤后滤液降温析晶，料液离心得到的滤饼转移至真空干燥箱内干燥8‑10h，干燥温度为30 ~ 50℃，即可得到类白色间苯三酚二水合物。

参考文献

[1]康普药业股份有限公司. 一种新的间苯三酚合成工艺:CN202211178272.1[P]. 2022-12-20.