一种无定型盐酸纳呋拉啡晶体制备方法

背景技术

盐酸纳呋拉啡，分子式：C₂₈H₃₂N₂O₅▪HCl，分子量：513.02502，CAS:152658-17-8，吸湿性高，对光稍微不稳定，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于乙酸乙酯和乙醚。

盐酸纳呋拉啡是一种用于治疗这种重症血液透析患者的瘙痒症的药物，它通过选择性地作用于Kappa阿片受体，对患有终末期肾脏疾病的血液透析患者中出现的、现有的抗组胺剂和抗过敏药效果不佳的尿毒症瘙痒症进行有效抑制，由东丽(Toray)和鸟居药业(Torii)研发，于2009年1月21日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。

盐酸纳呋拉啡存在多晶型现象，多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。 

US6323212公开了无定型盐酸纳呋拉啡的制备方法，该无定型盐酸纳呋拉啡质量不稳定且纯度低；CN200680010971.8公开了盐酸纳呋拉啡晶型A、B、C及其表征数据，其制备方式繁琐、冗长，且须提供各晶型的晶种才得以制备上述结晶物；CN201410140608.4公开了盐酸纳呋拉啡晶型X及多种无定型结构，其中晶型X相较于晶型A和无定型具有良好的pH稳定性。

鉴于此，对盐酸纳呋拉啡晶型的系统研究有待完善，为药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥盐酸纳呋拉啡的药用价值。

制备方法

将盐酸纳呋拉啡、纯化水加入到反应釜中，搅拌，然后加入有机溶剂，继续搅拌溶解，有机滤膜过滤，冻干，即得。所述盐酸纳呋拉啡和纯化水用量比为1:18g/ml。所述有机溶剂为甲醇、丙二醇、聚乙二醇中的一种或其组合，其中特别优选甲醇。进一步优选聚乙二醇选自聚乙二醇‑200、聚乙二醇‑400。所述盐酸纳呋拉啡和有机溶剂的用量比为1:5~10g/ml。进一步优选盐酸纳呋拉啡和有机溶剂的用量比为1:7g/ml。所述搅拌温度为室温。制得无定型盐酸纳呋拉啡最佳的冻干曲线为：

参考文献

[1]山东新时代药业有限公司. 一种无定型盐酸纳呋拉啡及其制备方法:CN202111176071.3[P]. 2023-04-14.